多形性膠芽腫と新たに診断された患者の治療におけるワクチン療法 (ATTAC)

目的:

主要な

• 患者の自己リンパ球移植（ALT）の有無にかかわらず、治療的テモゾロミド誘発リンパ球減少症からの回復中のサイトメガロウイルス（CMV）pp65-リソソーム関連膜タンパク質（LAMP）mRNA搭載樹状細胞（DC）によるワクチン接種の実現可能性と安全性を評価する新たに多形性膠芽腫と診断され、CMV の血清反応陽性または血清陰性である患者。

セカンダリ

• CMV pp65-LAMP mRNA 負荷樹状細胞 (CMV-DC) ワクチンに対するこれらの患者の体液性および細胞性免疫応答を評価し、これらのパラメーターに対する ALT および CMV 血清陽性の影響を比較します。
• 最近の過去のコホートと比較して、ALTの有無にかかわらずワクチン接種がこれらの患者の進行または全生存までの合計時間を延長するかどうかを判断すること。
• インジウム In^111 標識 DC がさまざまな皮膚準備条件下で鼠径リンパ節を追跡する能力の違いを評価すること。
• 子宮頸部リンパ節の担癌側および非担癌側のリンパ節を追跡する ^111In 標識 DC の異なる能力を評価すること。
• 再発性腫瘍における免疫細胞浸潤の特徴を明らかにし、再発性または進行性腫瘍における抗原逃避の証拠を探す。

患者は、外科的切除後 4 週間以内に白血球除去を受け、ヒトサイトメガロウイルス (CMV) 自己リンパ球移植 (ALT) および CMV 樹状細胞 (DC) 生成のための末梢血リンパ球 (PBL) を取得します。

切除後 2 ～ 6 週間から、患者は 1 日 1 回、週 5 日、最長 7 週間、外照射療法 (RT) を受けます。 RT の 1 日目から、患者は経口テモゾロミド (TMZ) を 1 日 1 回、最大 49 日間投与されます。 RT中の進行性疾患、生理学的レベルを超えるステロイドへの依存、TMZに対する不耐性、またはDCまたはPBLの細胞放出基準を満たさない患者は、研究から除外されます。

RT と TMZ の同時実施が完了してから 2～4 週間以内に開始し、患者は 1～5 日目に 1 日 1 回、経口 TMZ を再開します。 治療は、疾患の進行や許容できない毒性がなければ、4～6 週間ごとに最大 6 コース*繰り返します。 コース１の１９～２３日目に開始して、患者は皮内免疫も受ける。 患者は CMV の血清学的状態 (陽性 vs 陰性) によって層別化され、2 つのワクチン治療群のうちの 1 つに無作為化されます。

注: *患者は、患者および担当する神経腫瘍医の裁量により、追加の TMZ 治療を受ける場合があります。

• アーム I (DC ワクチン接種と ALT): 患者は 45 ～ 90 分にわたって CMV-ALT IV を受け取り (コース 1 のみ)、2 x 10^7 CMV pp65-LAMP mRNA 搭載 DC (CMV-DC) ワクチンを皮内投与し、等量で投与します。各鼠径部への部分。 ワクチン接種は、許容できない毒性がない限り、1 ～ 3 週間ごとに 3 回まで繰り返します。
• アーム II (DC ワクチンのみ): 患者はアーム I と同様に CMV-DC ワクチンを受けます。 3 回目のワクチン接種の約 2 ～ 6 週間後、すべての患者は 2 回目の白血球除去を受けて、免疫学的モニタリング用の末梢血単核細胞と、継続的なワクチン接種用の追加の DC を取得します。 患者は、治療に対して陽性の免疫応答を達成した場合、または無増悪生存期間が延長されたために追加の DC を生成する必要がある場合、追加の白血球アフェレーシスを受けることがあります。 白血球アフェレーシスは毎月行うことができますが、毎月のワクチン接種を継続するのに十分な DC を生成するために、研究を通じて 4 か月ごとに行われる可能性があります。
• 追加コホート (GM-CSF): 患者は、各ワクチンで GM-CSF も投与されることを除いて、アーム II と同様に CMV-DC ワクチンを投与されます。 腫瘍の進行が起こらない限り、ワクチンは合計 10 回継続します。 このコホートの患者は、他のすべての適格基準を満たしていれば、アジュバント TMZ の完了前の任意の時点で登録できます。

4回目のワクチン接種の前に、両方の腕の患者と最初の予定されたワクチン接種の前に病気の進行が決定された患者は、鼠径部注射の側（左対右）およびワクチン接種皮膚部位の準備（パルスされていないDC対破傷風トキソイド）に従って層別化されます。 その後、患者は 2 つの治療群のうちの 1 つに無作為に割り付けられます。

• アーム I (非パルス DC): ワクチン接種の 6 ～ 24 時間前に、患者は 1 つの鼠径部のワクチン接種部位で 1 x 10^6 の非パルス DC による皮膚部位の準備を受けます。 その後、患者はインジウム In^111 標識 CMV-DC を投与されます。
• アーム II (破傷風トキソイド): ワクチン接種の 6 ～ 24 時間前に、患者は反対側の鼠径部で破傷風トキソイドによるワクチン接種の皮膚部位の準備を受けます。 その後、患者はアーム I と同様にインジウム In^111 標識 CMV-DC を投与されます。

進行時に、患者は ^111In 標識 CMV-DC を含む最後の皮内ワクチン接種を両側の顎の付け根に、対照として鼠径部に受けます。 次に、ワクチン接種の 24 時間後および 48 時間後にガンマ カメラ画像を撮影し、鼠径部の DC 移動を頸部注射部位の両側と比較し、頸部注射部位から深部および浅頸部リンパ節への移動を観察します。

TMZ療法の完了後、患者は疾患の進行がない限りDCワクチン接種を受け続けます（GM-CSFコホートを除く - 合計10回のワクチン接種）。

患者は、免疫学的研究のために定期的に採血を受けます。 サンプルは、サイトカイン蛍光サイトメトリーによって患者の機能的 CD4 および CD8 免疫応答について調べられます。四量体分析による pp65 抗原特異的 CD8+ T 細胞の列挙。抗原誘導性 T 細胞増殖; ELISAによる血清中のサイトカイン分泌および定量的抗pp65抗体濃度。逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応によるゲノム DNA の CMV pp65 定量。 患者はまた、定位生検または腫瘍切除を受けて、組織学的に腫瘍の進行を確認し、免疫組織化学およびポリメラーゼ連鎖反応によって腫瘍部位での免疫細胞浸潤および pp65 抗原エスケープを評価する場合があります。

生活の質は、最初の白血球アフェレーシス時、最初のワクチン接種時、ワクチン接種後の白血球アフェレーシス時の3回目のワクチン接種後、およびその後の偶数回のワクチン接種ごとに、自己申告による癌治療の機能評価-脳質問票によって評価されます。 神経心理学的評価も、最初のワクチンの前に実施され、その後、神経認知または感情の変化の変化を監視するために、2 回目のワクチン接種ごとに実施されます。

研究治療の完了後、患者は定期的に追跡されます。