Vaccination dans le traitement des patients atteints de glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué (ATTAC)

OBJECTIFS:

Primaire

• Évaluer la faisabilité et l'innocuité de la vaccination avec des cellules dendritiques chargées d'ARNm (CD) du cytomégalovirus (CMV) pp65-lysosomal-associated membrane protein (LAMP) pendant la récupération d'une lymphopénie thérapeutique induite par le témozolomide avec ou sans transfert lymphocytaire autologue (ALT) chez les patients avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué et qui sont séropositifs ou séronégatifs pour le CMV.

Secondaire

• Évaluer les réponses immunitaires humorales et cellulaires chez ces patients au vaccin CMV pp65-LAMP sur cellules dendritiques chargées d'ARNm (CMV-DC) et comparer l'impact de la séropositivité ALT et CMV sur ces paramètres.
• Déterminer si la vaccination avec ou sans ALT prolonge le temps total jusqu'à la progression ou la survie globale de ces patients par rapport à une cohorte historique récente.
• Évaluer la capacité différentielle des DC marquées à l'indium In^111 à suivre les ganglions lymphatiques inguinaux dans différentes conditions de préparation de la peau.
• Évaluer la capacité différentielle des CD marquées au ^ 111In à suivre les ganglions lymphatiques du côté porteur et non porteur de tumeur des ganglions lymphatiques cervicaux.
• Pour caractériser l'infiltrat de cellules immunologiques dans les tumeurs récurrentes et rechercher des preuves d'échappement d'antigène dans les tumeurs récurrentes ou progressives.

Les patients subissent une leucaphérèse pas plus de 4 semaines après la résection chirurgicale pour obtenir des lymphocytes du sang périphérique (PBL) pour le cytomégalovirus humain (CMV) - transfert autologue de lymphocytes (ALT) et génération de cellules dendritiques (DC) CMV.

À partir de 2 à 6 semaines après la résection, les patients subissent une radiothérapie externe (RT) une fois par jour, 5 jours par semaine, pendant 7 semaines maximum. À partir du jour 1 de la RT, les patients reçoivent du témozolomide (TMZ) par voie orale une fois par jour pendant 49 jours maximum. Les patients présentant une maladie évolutive pendant la RT, une dépendance aux stéroïdes au-dessus des niveaux physiologiques, une intolérance au TMZ ou un échec à répondre aux critères de libération cellulaire pour les CD ou les PBL sont retirés de l'étude.

En commençant dans les 2 à 4 semaines suivant la fin de la RT et du TMZ simultanés, les patients reprennent le TMZ par voie orale une fois par jour les jours 1 à 5. Le traitement se répète toutes les 4 à 6 semaines jusqu'à 6 cycles* en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. À partir du jour 19-23 du cours 1, les patients reçoivent également une immunisation intradermique. Les patients sont stratifiés selon le statut sérologique CMV (positif vs négatif) et sont randomisés dans 1 des 2 bras de traitement vaccinal.

Remarque : *Les patients peuvent recevoir un traitement TMZ supplémentaire à la discrétion du patient et de son neuro-oncologue traitant.

• Bras I (vaccination DC plus ALT) : Les patients reçoivent CMV-ALT IV sur 45 à 90 minutes (cours 1 uniquement) et 2 x 10 ^ 7 vaccin DC chargé d'ARNm CMV pp65-LAMP (CMV-DC) par voie intradermique et administré à parts égales portions à chaque région inguinale. La vaccination se répète toutes les 1 à 3 semaines jusqu'à 3 doses en l'absence de toxicité inacceptable.
• Bras II (vaccination DC seule) : les patients reçoivent le vaccin CMV-DC comme dans le bras I. Environ 2 à 6 semaines après la troisième vaccination, tous les patients subissent une deuxième leucaphérèse pour obtenir des cellules mononucléaires du sang périphérique pour la surveillance immunologique et des CD supplémentaires pour la poursuite des vaccinations. Les patients peuvent subir une leucaphérèse supplémentaire s'ils obtiennent une réponse immunologique positive au traitement ou s'ils nécessitent la génération de CD supplémentaires en raison d'une survie sans progression prolongée. La leucaphérèse peut être effectuée tous les mois, mais sera probablement effectuée tous les 4 mois tout au long de l'étude pour générer suffisamment de CD pour continuer les vaccinations mensuelles.
• Cohorte supplémentaire (GM-CSF) : Les patients reçoivent le vaccin CMV-DC comme dans le bras II, sauf qu'ils recevront également le GM-CSF dans chaque vaccin. Les vaccins se poursuivent pendant un total de 10 à moins que la progression de la tumeur ne se produise. Les patients de cette cohorte peuvent être recrutés à tout moment avant la fin du TMZ adjuvant à condition qu'ils répondent à tous les autres critères d'éligibilité.

Avant la quatrième vaccination, les patients des deux bras et les patients présentant une progression de la maladie déterminée avant la première vaccination programmée sont stratifiés en fonction du côté de l'injection inguinale (gauche contre droite) et de la préparation du site de vaccination (CD non pulsées contre anatoxine tétanique). Les patients sont ensuite randomisés dans 1 des 2 bras de traitement.

• Bras I (DC non pulsées) : Dans les 6 à 24 heures précédant la vaccination, les patients subissent une préparation du site cutané avec 1 x 10^6 DC non pulsées au site de vaccination dans une région inguinale. Les patients reçoivent ensuite du CMV-DC marqué à l'indium In^111.
• Bras II (anatoxine tétanique) : Dans les 6 à 24 heures précédant la vaccination, les patients subissent une préparation du site cutané de vaccination dans la région inguinale opposée avec de l'anatoxine tétanique. Les patients reçoivent ensuite du CMV-DC marqué à l'indium In^111 comme dans le bras I.

Au moment de la progression, les patients reçoivent une dernière vaccination intradermique comprenant des DC-CMV marquées à l'^111In à la base de la mâchoire bilatéralement et dans la région inguinale, en tant que contrôle. Des images de caméra gamma sont ensuite prises 24 et 48 heures après la vaccination pour comparer la migration des DC dans l'aine de chaque côté des sites d'injection du cou et pour observer la migration des sites d'injection du cou vers les ganglions lymphatiques cervicaux profonds et superficiels.

Après la fin du traitement par TMZ, les patients continuent à recevoir des vaccins DC en l'absence de progression de la maladie (sauf la cohorte GM-CSF - total de 10 vaccinations).

Les patients subissent périodiquement des prélèvements sanguins pour des études immunologiques. Les échantillons sont examinés pour la réponse immunitaire CD4 et CD8 fonctionnelle des patients par cytométrie fluorescente des cytokines ; dénombrement des lymphocytes T CD8+ spécifiques de l'antigène pp65 par analyse tétramère ; la prolifération des lymphocytes T induite par l'antigène ; sécrétion de cytokines et concentration quantitative d'anticorps anti-pp65 dans le sérum par ELISA ; et quantification de CMV pp65 dans l'ADN génomique par réaction en chaîne de transcriptase inverse-polymérase. Les patients peuvent également subir une biopsie stéréotaxique ou une résection tumorale pour confirmer histologiquement la progression tumorale et pour évaluer l'infiltration des cellules immunologiques et l'échappement de l'antigène pp65 au site tumoral par immunohistochimie et réaction en chaîne par polymérase.

La qualité de vie est évaluée par le questionnaire autodéclaré d'évaluation fonctionnelle de la thérapie du cancer-cerveau à la leucaphérèse initiale, à la première vaccination, après la troisième vaccination au moment de la leucaphérèse post-vaccinale, puis à chaque vaccination paire par la suite. Une évaluation neuropsychologique est également effectuée avant le premier vaccin, puis à chaque deuxième vaccination par la suite afin de surveiller tout changement dans les changements neurocognitifs ou affectifs.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis périodiquement.