새로 진단된 다형성 교모세포종 환자 치료에 대한 백신 요법 (ATTAC)

목표:

주요한

• 환자의 자가 림프구 전달(ALT) 유무에 관계없이 치료용 테모졸로마이드 유도 림프구 감소증에서 회복하는 동안 거대세포 바이러스(CMV) pp65-리소좀 관련 막 단백질(LAMP) mRNA-로딩 수지상 세포(DC)로 백신 접종의 타당성과 안전성을 평가하기 위해 새로 진단된 다형성 교모세포종을 갖고 있고 CMV에 대한 혈청양성 또는 혈청음성인 사람.

중고등 학년

• CMV pp65-LAMP mRNA-로딩된 수지상 세포(CMV-DC) 백신에 대한 이들 환자의 체액성 및 세포성 면역 반응을 평가하고 이들 매개변수에 대한 ALT 및 CMV 혈청 양성의 영향을 비교한다.
• ALT를 포함하거나 포함하지 않는 백신 접종이 최근 과거 코호트와 비교했을 때 이들 환자의 진행 또는 전체 생존까지의 총 시간을 연장하는지 여부를 결정합니다.
• 다양한 피부 준비 조건에서 사타구니 림프절을 추적하는 인듐 In^111-라벨 DC의 차별적 능력을 평가합니다.
• 자궁 경부 림프절의 종양이 있는 쪽과 종양이 없는 쪽의 림프절을 추적하는 ^111In-labeled DC의 차등적 능력을 평가하기 위해.
• 재발성 종양에서 면역 세포 침윤을 특성화하고 재발성 또는 진행성 종양에서 항원 탈출의 증거를 찾습니다.

환자는 인간 사이토메갈로바이러스(CMV)-자가 림프구 전이(ALT) 및 CMV-수지상 세포(DC) 생성을 위한 말초 혈액 림프구(PBL)를 얻기 위해 외과적 절제 후 4주 이내에 백혈구 성분채집술을 받습니다.

절제 후 2-6주부터 시작하여 환자는 최대 7주 동안 일주일에 5일, 하루에 한 번 외부 빔 방사선 요법(RT)을 받습니다. RT 1일째부터 환자는 최대 49일 동안 매일 1회 경구용 테모졸로마이드(TMZ)를 투여받습니다. RT 동안 진행성 질병, 생리적 수준 이상의 스테로이드 의존성, TMZ에 대한 불내성 또는 DC 또는 PBL에 대한 세포 방출 기준을 충족하지 못하는 환자는 연구에서 제외됩니다.

동시 RT 및 TMZ 완료 후 2-4주 이내에 시작하여 환자는 1-5일에 하루에 한 번 경구 TMZ를 재개합니다. 치료는 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 없는 경우 최대 6개 과정* 동안 4-6주마다 반복됩니다. 코스 1의 19-23일째부터 환자는 피내 면역도 받습니다. 환자는 CMV 혈청학 상태(양성 대 음성)에 따라 계층화되고 2개의 백신 치료군 중 1개로 무작위 배정됩니다.

참고: *환자는 환자와 담당 신경 종양 전문의의 재량에 따라 추가 TMZ 치료를 받을 수 있습니다.

• 1군(DC 백신 + ALT): 환자는 45-90분 동안 CMV-ALT IV(코스 1만 해당) 및 2 x 10^7 CMV pp65-LAMP mRNA 로드 DC(CMV-DC) 백신을 피내로 투여받고 동일한 용량으로 투여됩니다. 각 사타구니 지역에 대한 부분. 백신 접종은 허용할 수 없는 독성이 없는 경우 최대 3회까지 1-3주마다 반복됩니다.
• 2군(DC 백신 단독): 환자는 1군에서와 같이 CMV-DC 백신을 접종받습니다. 세 번째 백신 접종 후 약 2-6주에 모든 환자는 두 번째 백혈구 성분채집술을 받아 면역학적 모니터링을 위한 말초 혈액 단핵 세포와 지속적인 백신 접종을 위한 추가 DC를 얻습니다. 환자가 치료에 대한 긍정적인 면역 반응을 달성하거나 연장된 무진행 생존으로 인해 추가 DC가 생성되어야 하는 경우 환자는 추가 백혈구 성분채집술을 받을 수 있습니다. 백혈구성분채집술은 매달 수행될 수 있지만, 매월 백신접종을 계속하기에 충분한 DC를 생성하기 위해 연구 전체에 걸쳐 4개월마다 수행될 가능성이 높습니다.
• 추가 코호트(GM-CSF): 환자는 각 백신에서 GM-CSF도 접종받는 것을 제외하고 II군에서와 같이 CMV-DC 백신을 접종받습니다. 백신은 종양 진행이 발생하지 않는 한 총 10회 동안 계속됩니다. 이 코호트의 환자는 다른 모든 적격성 기준을 충족하는 경우 보조 TMZ 완료 전 어느 시점에든 등록할 수 있습니다.

4차 접종 전, 양팔 환자 및 1차 접종 예정 이전에 질병 진행이 확인된 환자를 사타구니 주사 측면(왼쪽 vs 오른쪽) 및 접종 피부 부위 준비(무펄스 DCs vs 파상풍 톡소이드)에 따라 계층화합니다. 그런 다음 환자는 2개의 치료군 중 1개로 무작위 배정됩니다.

• Arm I(무펄스 DC): 백신 접종 전 6~24시간 이내에 환자는 한 서혜부 부위의 백신 접종 부위에서 1 x 10^6 무펄스 DC로 피부 부위 준비를 합니다. 그런 다음 환자는 인듐 In^111 표지 CMV-DC를 받습니다.
• Arm II(파상풍 톡소이드): 백신 접종 전 6~24시간 이내에 환자는 반대쪽 사타구니 부위에 파상풍 톡소이드를 사용하여 백신 접종 피부 부위 준비를 합니다. 그런 다음 환자는 I군에서와 같이 인듐 In^111 표지 CMV-DC를 받습니다.

진행 시점에, 환자는 대조군으로서 양쪽 턱의 기저부 및 서혜부 영역에 ^111In-표지된 CMV-DC를 포함하는 최종 피내 백신접종을 받는다. 백신 접종 후 24시간과 48시간에 감마 카메라 이미지를 촬영하여 사타구니에서 목 주사 부위 양쪽으로의 DC 이동을 비교하고 목 주사 부위에서 심부 및 표면 경부 림프절로의 이동을 관찰합니다.

TMZ 요법 완료 후, 환자는 질병 진행 없이 DC 예방접종을 계속 받습니다(GM-CSF 코호트 제외 - 총 10회의 예방접종).

환자는 면역학적 연구를 위해 주기적으로 혈액 샘플 수집을 받습니다. 샘플은 사이토카인 형광 세포 계측법에 의해 환자의 기능적 CD4 및 CD8 면역 반응에 대해 검사됩니다. 사량체 분석에 의한 pp65 항원 특이적 CD8+ T 세포의 계수; 항원 유도 T 세포 증식; ELISA에 의한 혈청 내 사이토카인 분비 및 정량적 항-pp65 항체 농도; 및 역전사효소-중합효소 연쇄 반응에 의한 게놈 DNA의 CMV pp65 정량. 환자는 또한 종양 진행을 조직학적으로 확인하고 면역조직화학 및 중합효소 연쇄 반응에 의해 종양 부위에서 면역학적 세포 침윤 및 pp65 항원 탈출을 평가하기 위해 정위 생검 또는 종양 절제술을 받을 수 있습니다.

삶의 질은 초기 백혈구 성분채집 시, 첫 번째 백신 접종 시, 백신 후 백혈구 성분 채집 시 세 번째 백신 접종 후, 그 후 모든 짝수 번호의 백신 접종 시 자가 보고한 암 치료-뇌 기능 평가 설문지에 의해 평가됩니다. 신경심리학적 평가는 또한 첫 번째 백신 접종 전에 실시한 다음 신경인지 또는 정서적 변화의 변화를 모니터링하기 위해 이후 매 두 번째 백신 접종으로 실시합니다.

연구 요법 완료 후, 환자를 주기적으로 추적합니다.