Vaccintherapie bij de behandeling van patiënten met nieuw gediagnosticeerd multiform glioblastoom (ATTAC)

DOELSTELLINGEN:

Primair

• Evaluatie van de haalbaarheid en veiligheid van vaccinatie met cytomegalovirus (CMV) pp65-lysosomaal-geassocieerd membraaneiwit (LAMP) mRNA-geladen dendritische cellen (DC's) tijdens herstel van therapeutische door temozolomide geïnduceerde lymfopenie met of zonder autologe lymfocytenoverdracht (ALT) bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multiform glioblastoom en die seropositief of seronegatief zijn voor CMV.

Ondergeschikt

• Om humorale en cellulaire immuunresponsen bij deze patiënten op CMV pp65-LAMP mRNA-geladen dendritische cellen (CMV-DC) vaccin te beoordelen en om de impact van ALT en CMV seropositiviteit op deze parameters te vergelijken.
• Om te bepalen of vaccinatie met of zonder ALAT de totale tijd tot progressie of algehele overleving van deze patiënten verlengt in vergelijking met een recent historisch cohort.
• Om het differentiële vermogen van indium In ^ 111-gelabelde DC's te beoordelen om de inguinale lymfeklieren te volgen onder verschillende huidvoorbereidende omstandigheden.
• Om het differentiële vermogen van ^111In-gelabelde DC's te beoordelen om lymfeklieren aan de tumordragende en niet-tumordragende zijde van de cervicale lymfeklieren te volgen.
• Karakteriseren van immunologisch celinfiltraat in recidiverende tumoren en zoeken naar bewijs van ontsnapping van antigeen in recidiverende of progressieve tumoren.

Patiënten ondergaan leukaferese niet meer dan 4 weken na chirurgische resectie om perifere bloedlymfocyten (PBL's) te verkrijgen voor het genereren van humaan cytomegalovirus (CMV)-autologe lymfocytenoverdracht (ALT) en CMV-dendritische cellen (DC).

Vanaf 2-6 weken na resectie ondergaan patiënten uitwendige radiotherapie (RT) eenmaal daags, 5 dagen per week, gedurende maximaal 7 weken. Vanaf dag 1 van RT krijgen patiënten oraal temozolomide (TMZ) eenmaal daags gedurende maximaal 49 dagen. Patiënten met progressieve ziekte tijdens RT, afhankelijkheid van steroïden boven fysiologische niveaus, intolerantie voor TMZ of die niet voldoen aan de criteria voor celafgifte voor DC's of PBL's, worden uit het onderzoek verwijderd.

Beginnend binnen 2-4 weken na voltooiing van gelijktijdige RT en TMZ, hervatten patiënten orale TMZ eenmaal daags op dag 1-5. De behandeling wordt elke 4-6 weken herhaald gedurende maximaal 6 kuren* bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Vanaf dag 19-23 van kuur 1 krijgen patiënten ook een intradermale immunisatie. Patiënten worden gestratificeerd op CMV-serologiestatus (positief versus negatief) en worden gerandomiseerd naar 1 van de 2 vaccinbehandelingsarmen.

Opmerking: *Patiënten kunnen naar goeddunken van de patiënt en hun behandelend neuro-oncoloog een aanvullende TMZ-behandeling krijgen.

• Arm I (DC-vaccinatie plus ALAT): Patiënten krijgen CMV-ALT IV gedurende 45-90 minuten (alleen kuur 1) en 2 x 10^7 CMV pp65-LAMP mRNA-geladen DC (CMV-DC) vaccin intradermaal en in gelijke delen toegediend delen naar elke liesstreek. Vaccinatie wordt elke 1-3 weken herhaald voor maximaal 3 doses bij afwezigheid van onaanvaardbare toxiciteit.
• Arm II (alleen DC-vaccinatie): Patiënten krijgen het CMV-DC-vaccin zoals in arm I. Ongeveer 2-6 weken na de derde vaccinatie ondergaan alle patiënten een tweede leukaferese om perifere mononucleaire bloedcellen te verkrijgen voor immunologische monitoring en aanvullende DC's voor voortgezette vaccinaties. Patiënten kunnen een extra leukaferese ondergaan als ze een positieve immunologische respons op de therapie bereiken of als ze extra DC's nodig hebben vanwege een verlengde progressievrije overleving. Leukaferese kan maandelijks worden uitgevoerd, maar zal tijdens het onderzoek waarschijnlijk elke 4 maanden worden uitgevoerd om voldoende DC's te genereren om de maandelijkse vaccinaties voort te zetten.
• Aanvullend cohort (GM-CSF): Patiënten krijgen het CMV-DC-vaccin zoals in arm II, behalve dat ze in elk vaccin ook GM-CSF krijgen. Vaccins gaan in totaal 10 door, tenzij er tumorprogressie optreedt. Patiënten in dit cohort kunnen op elk moment voorafgaand aan de voltooiing van adjuvante TMZ worden ingeschreven, op voorwaarde dat ze aan alle andere geschiktheidscriteria voldoen.

Voorafgaand aan de vierde vaccinatie worden patiënten in beide armen en patiënten met ziekteprogressie bepaald voorafgaand aan de eerste geplande vaccinatie gestratificeerd volgens de kant van de liesinjectie (links versus rechts) en voorbereiding van de huidplaats van de vaccinatie (niet-gepulseerde DC's versus tetanustoxoïd). Patiënten worden vervolgens gerandomiseerd naar 1 van de 2 behandelingsarmen.

• Arm I (niet-gepulste DC's): Binnen 6 tot 24 uur voorafgaand aan de vaccinatie ondergaan patiënten huidpreparatie met 1 x 10^6 niet-gepulseerde DC's op de vaccinatieplaats in één liesstreek. Patiënten krijgen dan indium In^111-gelabeld CMV-DC.
• Arm II (tetanustoxoïd): Binnen 6 tot 24 uur voorafgaand aan de vaccinatie ondergaan patiënten voorbereidingen op de huidplaats van de vaccinatie in de tegenoverliggende liesstreek met tetanustoxoïd. Patiënten krijgen dan indium In^111-gelabeld CMV-DC zoals in arm I.

Op het moment van progressie krijgen patiënten een laatste intradermale vaccinatie met ^111In-gelabelde CMV-DC's aan de basis van de kaak bilateraal en in de liesstreek, als controle. Vervolgens worden 24 en 48 uur na de vaccinatie gammacamerabeelden gemaakt om DC-migratie in de lies naar elke kant van de injectieplaatsen in de nek te vergelijken en om de migratie van de injectieplaatsen in de nek naar de diepe en oppervlakkige cervicale lymfeknopen te observeren.

Na voltooiing van de TMZ-therapie blijven patiënten DC-vaccinaties ontvangen bij afwezigheid van ziekteprogressie (behalve GM-CSF-cohort - in totaal 10 vaccinaties).

Patiënten ondergaan periodiek bloedafname voor immunologisch onderzoek. Monsters worden onderzocht op functionele CD4- en CD8-immuunrespons van patiënten door middel van cytokinefluorescentiecytometrie; telling van pp65 antigeen-specifieke CD8+ T-cellen door tetrameeranalyse; door antigeen geïnduceerde proliferatie van T-cellen; cytokinesecretie en kwantitatieve anti-pp65-antilichaamconcentratie in het serum door ELISA; en CMV pp65-kwantificering in genomisch DNA door reverse transcriptase-polymerase-kettingreactie. Patiënten kunnen ook een stereotactische biopsie of tumorresectie ondergaan om tumorprogressie histologisch te bevestigen en om immunologische celinfiltratie en pp65-antigeenontsnapping op de tumorplaats te beoordelen door immunohistochemie en polymerasekettingreactie.

De kwaliteit van leven wordt beoordeeld door middel van de zelfgerapporteerde Functional Assessment of Cancer Therapy-Brain-vragenlijst bij de eerste leukaferese, bij de eerste vaccinatie, na de derde vaccinatie op het moment van leukaferese na vaccinatie en daarna bij elke even vaccinatie. Er wordt ook een neuropsychologische beoordeling uitgevoerd voorafgaand aan het eerste vaccin en vervolgens bij elke tweede vaccinatie daarna om te controleren op eventuele veranderingen in neurocognitieve of affectieve veranderingen.

Na voltooiing van de studietherapie worden patiënten periodiek gevolgd.