Vaccineterapi til behandling af patienter med nyligt diagnosticeret Glioblastoma Multiforme (ATTAC)

MÅL:

Primær

• For at evaluere gennemførligheden og sikkerheden ved vaccination med cytomegalovirus (CMV) pp65-lysosomal-associeret membranprotein (LAMP) mRNA-ladede dendritiske celler (DC'er) under genopretning fra terapeutisk temozolomid-induceret lymfopeni med eller uden autolog lymfocytoverførsel (ALT) hos patienter med nydiagnosticeret glioblastoma multiforme og som er seropositive eller seronegative for CMV.

Sekundær

• At vurdere humorale og cellulære immunresponser hos disse patienter på CMV pp65-LAMP mRNA-ladet dendritiske celle (CMV-DC) vaccine og at sammenligne virkningen af ​​ALT og CMV seropositivitet på disse parametre.
• For at bestemme, om vaccination med eller uden ALT forlænger den samlede tid til progression eller den samlede overlevelse af disse patienter sammenlignet med en nylig historisk kohorte.
• At vurdere den differentielle evne af indium In^111-mærkede DC'er til at spore til lyskelymfeknuderne under forskellige hudpræparative forhold.
• At vurdere den differentielle evne hos ^111In-mærkede DC'er til at spore til lymfeknuder på den tumorbærende og ikke-tumorbærende side af de cervikale lymfeknuder.
• At karakterisere immunologisk celleinfiltrat i tilbagevendende tumorer og søge bevis for antigenudslip i tilbagevendende eller progressive tumorer.

Patienter gennemgår leukaferese ikke mere end 4 uger efter kirurgisk resektion for at opnå perifere blodlymfocytter (PBL'er) til human cytomegalovirus (CMV)-autolog lymfocytoverførsel (ALT) og CMV-dendritiske celler (DC) generering.

Begyndende 2-6 uger efter resektion gennemgår patienter ekstern strålebehandling (RT) en gang dagligt, 5 dage om ugen, i op til 7 uger. Fra dag 1 af RT får patienterne oralt temozolomid (TMZ) én gang dagligt i op til 49 dage. Patienter med progressiv sygdom under RT, afhængighed af steroider over fysiologiske niveauer, intolerance over for TMZ eller manglende opfyldelse af cellefrigivelseskriterier for DC'er eller PBL'er fjernes fra undersøgelsen.

Begyndende inden for 2-4 uger efter afslutning af samtidig RT og TMZ, genoptager patienterne oral TMZ én gang dagligt på dag 1-5. Behandlingen gentages hver 4.-6. uge i op til 6 kure* i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Fra dag 19-23 af kursus 1 modtager patienterne også en intradermal immunisering. Patienterne er stratificeret efter CMV-serologistatus (positiv vs negativ) og er randomiseret til 1 ud af 2 vaccinebehandlingsarme.

Bemærk: *Patienter kan modtage yderligere TMZ-behandling efter patientens og deres behandlende neuro-onkologs skøn.

• Arm I (DC-vaccination plus ALT): Patienter modtager CMV-ALT IV over 45-90 minutter (kun kursus 1) og 2 x 10^7 CMV pp65-LAMP mRNA-ladet DC (CMV-DC)-vaccine intradermalt og indgivet på samme måde portioner til hver lyskeregion. Vaccination gentages hver 1-3 uge i op til 3 doser i fravær af uacceptabel toksicitet.
• Arm II (DC-vaccination alene): Patienter modtager CMV-DC-vaccine som i arm I. Ca. 2-6 uger efter den tredje vaccination gennemgår alle patienter en anden leukaferese for at opnå mononukleære celler fra perifert blod til immunologisk overvågning og yderligere DC'er for fortsatte vaccinationer. Patienter kan gennemgå en yderligere leukaferese, hvis de opnår et positivt immunologisk respons på behandlingen, eller hvis de kræver, at der genereres yderligere DC'er på grund af en forlænget progressionsfri overlevelse. Leukaferese kan udføres månedligt, men vil sandsynligvis blive udført hver 4. måned gennem hele undersøgelsen for at generere nok DC'er til at fortsætte månedlige vaccinationer.
• Yderligere kohorte (GM-CSF): Patienter modtager CMV-DC-vaccine som i arm II, bortset fra at de også vil modtage GM-CSF i hver vaccine. Vacciner fortsætter i i alt 10, medmindre der sker tumorprogression. Patienter i denne kohorte kan tilmeldes på et hvilket som helst tidspunkt før afslutning af adjuverende TMZ, forudsat at de opfylder alle andre berettigelseskriterier.

Før den fjerde vaccination stratificeres patienter i begge arme og patienter med sygdomsprogression bestemt før den første planlagte vaccination i henhold til siden af ​​lyskeinjektion (venstre vs højre) og forberedelse af vaccinationshudstedet (upulserede DC'er vs. stivkrampetoxoid). Patienterne randomiseres derefter til 1 ud af 2 behandlingsarme.

• Arm I (upulserede DC'er): Inden for 6 til 24 timer før vaccination gennemgår patienter hudforberedelse med 1 x 10^6 upulserede DC'er på vaccinationsstedet i en lyskeregion. Patienterne modtager derefter indium In^111-mærket CMV-DC.
• Arm II (stivkrampetoksoid): Inden for 6 til 24 timer før vaccination gennemgår patienter vaccinationshudforberedelse i den modsatte lyskeregion med tetanustoksoid. Patienterne modtager derefter indium In^111-mærket CMV-DC som i arm I.

På tidspunktet for progression modtager patienterne en sidste intradermal vaccination omfattende ^111In-mærkede CMV-DC'er i bunden af ​​kæben bilateralt og til lyskeregionen som kontrol. Gamma-kamerabilleder tages derefter 24 og 48 timer efter vaccinationen for at sammenligne DC-migrering i lysken til hver side af halsinjektionsstederne og for at observere migration fra halsinjektionsstederne til de dybe og overfladiske cervikale lymfeknuder.

Efter afslutning af TMZ-behandling fortsætter patienter med at modtage DC-vaccinationer i fravær af sygdomsprogression (undtagen GM-CSF-kohorte - i alt 10 vaccinationer).

Patienter gennemgår regelmæssigt blodprøvetagning til immunologiske undersøgelser. Prøver undersøges for funktionelt CD4- og CD8-immunrespons hos patienter ved cytokin-fluorescerende cytometri; optælling af pp65 antigen-specifikke CD8+ T-celler ved tetrameranalyse; antigen-induceret T-celleproliferation; cytokinsekretion og kvantitativ anti-pp65 antistofkoncentration i serum ved ELISA; og CMV pp65 kvantificering i genomisk DNA ved omvendt transkriptase-polymerase kædereaktion. Patienter kan også gennemgå stereotaktisk biopsi eller tumorresektion for at bekræfte tumorprogression histologisk og for at vurdere immunologisk celleinfiltration og pp65-antigenudslip på tumorstedet ved immunhistokemi og polymerasekædereaktion.

Livskvalitet vurderes af det selvrapporterede Functional Assessment of Cancer Therapy-Brain spørgeskema ved initial leukaferese, ved den første vaccination, efter den tredje vaccination på tidspunktet for post-vaccine leukaferese og derefter med hver lige nummererede vaccination derefter. En neuropsykologisk vurdering udføres også før den første vaccine og derefter med hver anden vaccination derefter for at overvåge for eventuelle ændringer i neurokognitive eller affektive ændringer.

Efter afslutning af studieterapien følges patienterne periodisk.