Vaksineterapi ved behandling av pasienter med nylig diagnostisert glioblastoma multiforme (ATTAC)

MÅL:

Hoved

• For å evaluere gjennomførbarheten og sikkerheten ved vaksinasjon med cytomegalovirus (CMV) pp65-lysosomal-assosiert membranprotein (LAMP) mRNA-lastede dendritiske celler (DCs) under utvinning fra terapeutisk temozolomid-indusert lymfopeni med eller uten autolog lymfocyttoverføring (ALT) hos pasienter med nydiagnostisert glioblastoma multiforme og som er seropositive eller seronegative for CMV.

Sekundær

• For å vurdere humorale og cellulære immunresponser hos disse pasientene til CMV pp65-LAMP mRNA-lastet dendritisk celle (CMV-DC) vaksine og å sammenligne virkningen av ALT og CMV seropositivitet på disse parameterne.
• For å bestemme om vaksinasjon med eller uten ALAT forlenger total tid til progresjon eller total overlevelse for disse pasientene sammenlignet med en nylig historisk kohort.
• For å vurdere den differensielle evnen til indium In^111-merkede DC-er til å spore til lyskelymfeknutene under forskjellige hudforberedende forhold.
• For å vurdere den differensielle evnen til ^111In-merkede DC-er til å spore til lymfeknuter på den tumorbærende og ikke-tumorbærende siden av de cervikale lymfeknutene.
• Å karakterisere immunologisk celleinfiltrat i tilbakevendende svulster og søke bevis på antigenflukt i tilbakevendende eller progressive svulster.

Pasienter gjennomgår leukaferese ikke mer enn 4 uker etter kirurgisk reseksjon for å oppnå perifere blodlymfocytter (PBL) for generering av humant cytomegalovirus (CMV)-autolog lymfocyttoverføring (ALT) og CMV-dendritiske celler (DC).

Fra og med 2-6 uker etter reseksjon, gjennomgår pasienter ekstern strålebehandling (RT) en gang daglig, 5 dager i uken, i opptil 7 uker. Fra dag 1 av RT får pasienter oral temozolomid (TMZ) én gang daglig i opptil 49 dager. Pasienter med progressiv sykdom under RT, avhengighet av steroider over fysiologiske nivåer, intoleranse mot TMZ eller manglende oppfyllelse av cellefrigjøringskriterier for DC eller PBL fjernes fra studien.

Fra og med 2-4 uker etter fullføring av samtidig RT og TMZ, gjenopptar pasienter oral TMZ én gang daglig på dag 1-5. Behandlingen gjentas hver 4.-6. uke i opptil 6 kurer* i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Fra og med dag 19-23, kurs 1, får pasienter også en intradermal immunisering. Pasientene er stratifisert etter CMV-serologistatus (positiv vs negativ) og er randomisert til 1 av 2 vaksinebehandlingsarmer.

Merk: *Pasienter kan motta ytterligere TMZ-behandling etter skjønn av pasienten og deres behandlende nevro-onkolog.

• Arm I (DC-vaksinasjon pluss ALT): Pasienter får CMV-ALT IV over 45-90 minutter (kun kurs 1) og 2 x 10^7 CMV pp65-LAMP mRNA-lastet DC (CMV-DC) vaksine intradermalt og administrert på samme måte deler til hver lyskeregion. Vaksinasjon gjentas hver 1-3 uke i opptil 3 doser i fravær av uakseptabel toksisitet.
• Arm II (DC-vaksinasjon alene): Pasienter får CMV-DC-vaksine som i arm I. Omtrent 2-6 uker etter den tredje vaksinasjonen gjennomgår alle pasienter en andre leukaferese for å oppnå mononukleære celler fra perifert blod for immunologisk overvåking og ytterligere DC-er for fortsatt vaksinasjon. Pasienter kan gjennomgå en ekstra leukaferese hvis de oppnår en positiv immunologisk respons på terapi eller hvis de krever at flere DC-er genereres på grunn av en forlenget progresjonsfri overlevelse. Leukaferese kan utføres månedlig, men vil sannsynligvis bli utført hver 4. måned gjennom hele studien for å generere nok DC-er til å fortsette månedlige vaksinasjoner.
• Ekstra kohort (GM-CSF): Pasienter får CMV-DC-vaksine som i arm II, bortsett fra at de også vil få GM-CSF i hver vaksine. Vaksinene fortsetter i totalt 10 med mindre tumorprogresjon oppstår. Pasienter i denne kohorten kan registreres når som helst før fullføring av adjuvant TMZ forutsatt at de oppfyller alle andre kvalifikasjonskriterier.

Før den fjerde vaksinasjonen blir pasienter i begge armer og pasienter med sykdomsprogresjon bestemt før den første planlagte vaksinasjonen stratifisert i henhold til siden av lyskeinjeksjonen (venstre mot høyre) og forberedelse av vaksinasjonshudstedet (upulsede DCs vs tetanustoksoid). Pasientene blir deretter randomisert til 1 av 2 behandlingsarmer.

• Arm I (upulsede DCs): Innen 6 til 24 timer før vaksinasjon gjennomgår pasienter hudforberedelse med 1 x 10^6 upulsede DCs på vaksinasjonsstedet i en lyskeregion. Pasienter får deretter indium In^111-merket CMV-DC.
• Arm II (tetanustoksoid): Innen 6 til 24 timer før vaksinasjon gjennomgår pasienter vaksinasjonshudforberedelse i motsatt lyskeregion med tetanustoksoid. Pasienter får deretter indium In^111-merket CMV-DC som i arm I.

På progresjonstidspunktet mottar pasienter en siste intradermal vaksinasjon som omfatter ^111In-merkede CMV-DCs ved kjevens base bilateralt og til lyskeregionen, som en kontroll. Gamma-kamerabilder tas deretter 24 og 48 timer etter vaksinasjonen for å sammenligne DC-migrasjon i lysken til hver side av halsinjeksjonsstedene og for å observere migrasjon fra nakkeinjeksjonsstedene til de dype og overfladiske cervikale lymfeknutene.

Etter fullført TMZ-behandling fortsetter pasienter å motta DC-vaksinasjoner i fravær av sykdomsprogresjon (unntatt GM-CSF-kohort - totalt 10 vaksinasjoner).

Pasienter gjennomgår blodprøvetaking med jevne mellomrom for immunologiske studier. Prøver undersøkes for funksjonell CD4- og CD8-immunrespons hos pasienter ved cytokinfluorescerende cytometri; opptelling av pp65-antigenspesifikke CD8+ T-celler ved tetrameranalyse; antigen-indusert T-celleproliferasjon; cytokinsekresjon og kvantitativ anti-pp65 antistoffkonsentrasjon i serum ved ELISA; og CMV pp65 kvantifisering i genomisk DNA ved revers transkriptase-polymerase kjedereaksjon. Pasienter kan også gjennomgå stereotaktisk biopsi eller tumorreseksjon for å bekrefte tumorprogresjon histologisk og for å vurdere immunologisk celleinfiltrasjon og pp65-antigenunnslipping på tumorstedet ved immunhistokjemi og polymerasekjedereaksjon.

Livskvalitet vurderes av det selvrapporterte spørreskjemaet Functional Assessment of Cancer Therapy-Brain ved initial leukaferese, ved første vaksinasjon, etter tredje vaksinasjon ved postvaksine-leukaferese, og deretter med hver partallsvaksinasjon deretter. En nevropsykologisk vurdering utføres også før den første vaksinen og deretter med annenhver vaksinasjon deretter for å overvåke for endringer i nevrokognitive eller affektive endringer.

Etter avsluttet studieterapi følges pasientene med jevne mellomrom.