Vakcinaterápia újonnan diagnosztizált Glioblastoma Multiforme-ban szenvedő betegek kezelésében (ATTAC)

CÉLKITŰZÉSEK:

Elsődleges

• A citomegalovírus (CMV) pp65-lizoszóma-asszociált membránprotein (LAMP) mRNS-sel töltött dendritikus sejtekkel (DC) történő vakcinázás megvalósíthatóságának és biztonságosságának értékelése a terápiás temozolomid által kiváltott limfopéniából való felépülés során autológ limfocita transzferrel (ALT) vagy anélkül. újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme-ban szenvednek, és akik szeropozitívak vagy szeronegatívak a CMV-re.

Másodlagos

• Ezen betegek humorális és celluláris immunválaszának felmérése a CMV pp65-LAMP mRNS-töltött dendritesejtes (CMV-DC) vakcinára, valamint az ALT és CMV szeropozitivitás hatásának összehasonlítása ezekre a paraméterekre.
• Annak megállapítására, hogy az ALT-vel vagy anélkül végzett vakcináció meghosszabbítja-e a progresszióig vagy a teljes túlélésig eltelt teljes időt ezeknél a betegeknél, összehasonlítva egy közelmúltbeli történeti kohorsztal.
• Az indium In^111-gyel jelölt DC-k differenciális képességének felmérése az inguinalis nyirokcsomók felé történő nyomon követésére különböző bőrpreparatív körülmények között.
• A ^111In-jelölt DC-k differenciális képességének felmérése a nyaki nyirokcsomók daganatos és nem daganatos oldalán lévő nyirokcsomók követésére.
• Az immunológiai sejtinfiltráció jellemzése visszatérő daganatokban és bizonyítékok keresése az antigén kiszökésére visszatérő vagy progresszív daganatokban.

A sebészeti reszekció után legfeljebb 4 héttel a betegek leukaferézisen mennek keresztül, hogy perifériás vér limfocitákat (PBL-eket) nyerjenek a humán citomegalovírus (CMV) autológ limfocita transzfer (ALT) és a CMV-dendrites sejtek (DC) generálásához.

A reszekció után 2-6 héttel kezdődően a betegek naponta egyszer, heti 5 napon át külső sugárterápián (RT) részesülnek, legfeljebb 7 hétig. Az RT 1. napjától kezdve a betegek naponta egyszer orális temozolomidot (TMZ) kapnak legfeljebb 49 napig. Az RT alatt progresszív betegségben szenvedő, a fiziológiás szintet meghaladó szteroidfüggőségben, a TMZ-vel szembeni intoleranciában vagy a DC-k vagy PBL-k sejtfelszabadulási kritériumainak elmulasztásában szenvedő betegeket eltávolítják a vizsgálatból.

Az egyidejű RT és TMZ befejezése után 2-4 héten belül a betegek az 1-5. napon naponta egyszer folytatják az orális TMZ-t. A kezelés 4-6 hetente megismétlődik, legfeljebb 6 kúraig* a betegség progressziója vagy elfogadhatatlan toxicitás hiányában. Az 1. tanfolyam 19-23. napjától kezdődően a betegek intradermális immunizálást is kapnak. A betegeket CMV-szerológiai státusz alapján rétegezték (pozitív vs negatív), és a 2 vakcinakezelési kar közül 1-be randomizálják.

Megjegyzés: *A betegek további TMZ-kezelésben részesülhetnek a páciens és a kezelő neuroonkológus döntése alapján.

• I. kar (DC oltás plusz ALT): A betegek 45-90 percen keresztül kapnak CMV-ALT IV-et (csak az 1. tanfolyam) és 2 x 10^7 CMV pp65-LAMP mRNS-töltött DC (CMV-DC) vakcinát intradermálisan és egyenlő arányban beadva. adagokat minden egyes inguinalis régióba. A vakcinázás 1-3 hetente megismétlődik, legfeljebb 3 adagig, elfogadhatatlan toxicitás hiányában.
• II. kar (csak DC oltás): A betegek CMV-DC vakcinát kapnak, mint az I. karon. Körülbelül 2-6 héttel a harmadik oltás után minden beteg egy második leukaferézisen esik át, hogy perifériás vér mononukleáris sejtjeit nyerjék immunológiai monitorozáshoz, és további DC-ket a folyamatos vakcinázáshoz. A betegek további leukaferézisen eshetnek át, ha pozitív immunológiai választ érnek el a terápiára, vagy ha további DC-k létrehozására van szükségük az elhúzódó progressziómentes túlélés miatt. A leukaferézist havonta lehet elvégezni, de valószínűleg 4 havonta kell elvégezni a vizsgálat során, hogy elegendő DC-t hozzon létre a havi oltások folytatásához.
• További kohorsz (GM-CSF): A betegek CMV-DC vakcinát kapnak, mint a II. karban, azzal az eltéréssel, hogy mindegyik vakcinában GM-CSF-et is kapnak. Az oltások összesen 10-ig folytatódnak, kivéve, ha daganat progressziója következik be. Az ebbe a csoportba tartozó betegek az adjuváns TMZ befejezése előtt bármikor beiratkozhatnak, feltéve, hogy megfelelnek minden egyéb alkalmassági feltételnek.

A negyedik oltást megelőzően mindkét karban lévő betegeket és az első tervezett oltás előtt megállapított betegség progressziójával rendelkező betegeket a inguinális injekció oldala (bal vs. jobb) és az oltás helyének előkészítése (nem pulzált DC vs. tetanusz toxoid) szerint csoportosítják. A betegeket ezután randomizálják a 2 kezelési kar közül 1-be.

• I. kar (impulzus nélküli DC-k): Az oltás előtt 6-24 órával a betegek bőrfelület-előkészítésen esnek át 1 x 10^6 nem pulzált DC-vel az oltás helyén, egy lágyékrégióban. A betegek ezután indium In^111-gyel jelölt CMV-DC-t kapnak.
• II. kar (tetanusz toxoid): Az oltást megelőző 6-24 órában a betegek bőrét az ellenkező inguinalis régióban tetanusz toxoiddal készítik elő. A betegek ezután indium In^111-gyel jelölt CMV-DC-t kapnak, mint az I. karban.

A progresszió idején a betegek végső intradermális oltást kapnak, amely kontrollként ^111In-jelölt CMV-DC-ket tartalmaz az állkapocs alján kétoldali és a lágyéki régió felé. Az oltás után 24 és 48 órával gamma-kamerás képeket készítenek, hogy összehasonlítsák a DC-migrációt az ágyékban a nyaki injekció beadásának mindkét oldalára, és megfigyeljék a nyaki injekció helyeitől a mély és felületes nyaki nyirokcsomók felé történő migrációt.

A TMZ-terápia befejezése után a betegek továbbra is kapnak DC oltást a betegség progressziójának hiányában (kivéve a GM-CSF kohorszot – összesen 10 oltást).

A betegek időszakonként vérmintát vesznek immunológiai vizsgálatok céljából. A mintákat citokin fluoreszcens citometriával vizsgáljuk a betegek funkcionális CD4 és CD8 immunválaszára; pp65 antigén-specifikus CD8+ T-sejtek számbavétele tetramer elemzéssel; antigén által indukált T-sejt proliferáció; citokin szekréció és kvantitatív anti-pp65 antitest koncentráció a szérumban ELISA-val; és a CMV pp65 mennyiségi meghatározása genomi DNS-ben reverz transzkriptáz-polimeráz láncreakcióval. A betegek sztereotaxiás biopszián vagy tumorreszekción is áteshetnek, hogy szövettanilag igazolják a tumor progresszióját, és értékeljék az immunológiai sejtinfiltrációt és a pp65 antigén elszökését a tumor helyén immunhisztokémiával és polimeráz láncreakcióval.

Az életminőséget a saját bevallású Rákterápia funkcionális értékelése-Agy kérdőív értékeli a kezdeti leukafereziskor, az első oltáskor, a harmadik oltás után az oltás utáni leukaferéziskor, majd ezt követően minden páros számú oltásnál. Az első vakcina beadása előtt, majd azt követően minden második oltáskor neuropszichológiai vizsgálatot is végeznek, hogy figyelemmel kísérjék a neurokognitív vagy affektív változások esetleges változásait.

A vizsgálati terápia befejezése után a betegeket rendszeresen megfigyelik.