Ph. I 再発性悪性神経膠腫におけるダサチニブ/長期テモゾロミド

包含基準:

1. -患者は、再発性/進行性のWHO Gr.4悪性神経膠腫（多形性膠芽腫または神経膠肉腫）またはWHO Gr.3悪性神経膠腫（未分化星状細胞腫、未分化乏突起膠腫または未分化混合神経膠腫）の組織学的に確認された診断を受けている必要があります。 再発は、修正されたマクドナルド基準に基づいて、または外科的介入によって得られた組織の組織病理学的確認に基づいて定義されます。 以前に低悪性度神経膠腫を有する患者は、組織学的評価によりWHO Gr.IIIまたはIVの悪性神経膠腫への変化が示された場合に適格です。
2. > または = 18 歳まで;
3. KPS。または = 60% まで。
4. 患者は、1回目、2回目、または3回目の再発を来していなければなりません。 再発は、低悪性度神経膠腫の既往がある患者に投与された場合に、高悪性度神経膠腫の標準治療と見なされる非外科的治療を含む、手術以外の抗がん治療後の進行として定義されます。 以前の治療には、外部ビーム放射線療法が含まれていなければなりません。
5. -以下によって評価される適切な骨髄、肝臓および腎機能：ヘマトクリット > または = 29%まで、ANC > または = 1,500/mm3まで、血小板数 > または = 125,000/mm3まで、総ビリルビン < または = 1.5 x ULNまで、ALT および AST < または = ULN の 2.5 倍 (肝臓に病変がある患者の場合は ULN の 5 倍以下)、INR < 1.5、または正常範囲内の PT/PTT (抗凝固療法を行っていない場合)。 低分子量ヘパリンによる抗凝固療法を受けている患者は参加が許可されますが、低用量ワルファリン (1mg po DAILY)、クレアチニン < 1.5 x ULN、血清 Na、K+、Mg2+、リン酸塩および Ca2+ > または = 正常値の下限 (LLN) まで。
6. -以前の外科的切除（生検の場合は1週間）と研究レジメンの開始との間に少なくとも2週間の間隔;
7. 次のいずれかが発生しない限り、標準的な毎日の XRT の完了から少なくとも 12 週間の間隔。 b) 生検で再発性腫瘍が証明されている; c) 少なくとも 4 週間の間隔をあけて 2 回連続してスキャンした際の進行性腫瘍の X 線写真の証拠;
8. 腫瘍の進行の明確な証拠がなく、患者が以前の治療から予想されるすべての毒性から回復していない限り、以前の化学療法から少なくとも4週間の間隔（6週間を必要とするニトロソウレアを除く）;
9. 腫瘍進行の明確な証拠がなく、患者が以前の治療から予想されるすべての毒性から回復していない限り、治験薬への曝露から少なくとも14日間の間隔;
10. 機関のガイドラインに従って、HIPAA を含む署名済みの書面によるインフォームド コンセント。 署名されたインフォームドコンセントは、研究固有の手順の前に取得する必要があります。
11. 性的に活発な場合、患者は治療期間中、およびダサチニブと TMZ の中止後 3 か月間、避妊措置を講じます。
12. -出産の可能性のある女性は、治験薬投与開始前の72時間以内に血清または尿妊娠検査（25IU HCG / Lに対する感度<または=）が陰性でなければなりません。

除外基準:

1. 以前のダサチニブ。 過去 3 か月間のメシル酸イマチニブ;
2. -以前のTMZ療法に関連するグレード3以上の毒性;
3. 長期にわたる毎日のTMZの以前の進行;
4. 妊娠中または授乳中;
5. 重大な併発疾患の病歴;
6. 進行性疾患の以前の 3 つ以上のエピソード;

7. -次のいずれかを含む重大な心臓病：

   1. うっ血性心不全 > クラス II NYHA;
   2. 不安定狭心症 (安静時の狭心症の症状);
   3. 新たに発症した狭心症（過去3か月以内に始まった）;
   4. -過去6か月以内の心筋梗塞;
   5. 臨床的に重大な心室性不整脈（心室性頻脈、心室細動、またはトルサード・ド・ポアンツなど）の病歴;
   6. 制御されていないうっ血性心不全;先天性 QT 延長症候群と診断されました。エントリー前の心電図でのQTc間隔の延長（> 450ミリ秒）;
8. -過去6か月以内の脳卒中、CNSまたは眼内出血の病歴、または敗血症性心内膜炎によって定義される出血の過度のリスク;
9. 妊娠中または授乳中の女性患者、または効果的な避妊法を採用していない生殖能力のある成人。 （出産の可能性のある女性は、研究レジメンの投与前の72時間以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません）。 出産の可能性がある性的に活発な女性 (WOCBP) は、失敗のリスクが最小限に抑えられるように、研究の過程で効果的な避妊法を使用する必要があります。 試験への登録前に、妊娠の可能性がある女性には、試験参加中の妊娠を避けることの重要性と、意図しない妊娠の潜在的な危険因子について説明する必要があります。
10. -あらゆるグレードの胸水または心嚢液、制御されていない糖尿病、制御されていない高血圧（収縮期血圧として定義される）などの研究への参加を危うくする可能性のある重度および/または制御されていない同時の医学的疾患> 150 mmHgまたは拡張期圧> 90 mmHg、最適な医療管理にもかかわらず）、活動性の臨床的に重篤な感染症 > CTCAE Gr.2、臨床的に重大な出血素因または血小板機能障害を含む凝固障害の病歴（例： 知られているフォン・ヴィレブランド病）または1年以内の後天性出血障害（例えば、後天性抗第VIII因子抗体）、GI機能の障害または研究レジメンの吸収を著しく変化させる可能性のあるGI疾患（すなわち、 潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、腸閉塞、または錠剤を飲み込めない)、進行中または最近 (< または = 3 か月) の重大な消化管出血;
11. -過去6か月以内の一過性脳虚血発作を含む脳血管障害などの血栓性または塞栓性イベント;
12. 治験薬の初回投与から4週間以内の出血/出血イベント> CTCAE Gr.3;
13. 治癒しない深刻な傷、潰瘍、または骨折;
14. -最初の治験薬から4週間以内の大手術、開腹生検、または重大な外傷;
15. -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染または慢性B型またはC型肝炎;
16. 患者は別の原発性悪性腫瘍から 3 年未満である。ただし、他の原発性悪性腫瘍が現在臨床的に重要でないか、積極的な介入を必要としない場合、または他の原発性悪性腫瘍が基底細胞皮膚がんまたは上皮内子宮頸がんである場合。 他の悪性疾患の存在は認められません。
17. -丸薬全体を飲み込む能力または吸収不良症候群の存在を含むプロトコルを遵守したくない、または遵守できない患者;
18. -ワルファリン、リファンピン、またはセントジョンズワートの同時投与、ただし低用量ワルファリン（1mg po DAILY）を除く;
19. 積極的な介入を必要とする臨床的に重篤な感染症 (CTCAE Gr.2 以上);
20. 修正できない場合の低カリウム血症または低マグネシウム血症;

21. 併用薬は、次の禁止事項を考慮してください。

    1. Torsades de Pointes を引き起こすリスクがあると一般に認められている薬物には、次のものがあります。

       1. キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド
       2. アミオダロン、ソタロール、イブチリド、ドフェチリド
       3. エリスロマイシン、クラリスロマイシン
       4. クロルプロマジン、ハロペリドール、メソリダジン、チオリダジン、ピモジド
       5. シサプリド、ベプリジル、ドロペリドール、メタドン、ヒ素、クロロキン、ドンペリドン、ハロファントリン、レボメタジル、ペンタミジン、スパルフロキサシン、リドフラジン。
    2. H2遮断薬やプロトンポンプ阻害薬（ファモチジンやオメプラゾールなど）などのダサチニブへの曝露を減らす薬は、胃酸分泌の長期的な抑制を引き起こす可能性があります。 ダサチニブとの H2 遮断薬またはプロトンポンプ阻害薬の併用は一般に推奨されず、ダサチニブ療法を受けている患者では、H2 遮断薬またはプロトンポンプ阻害薬の代わりに制酸薬を検討する必要があります。 しかし、ほぼすべての再発性悪性脳腫瘍患者が頭蓋内圧亢進のためにデキサメタゾンを使用していることを考えると、そのような患者は、慢性的なデキサメタゾン療法による胃酸分泌の増加に関連する合併症を防ぐために効果的な薬物療法も受けなければなりません。 したがって、現在のプロトコルに登録されているすべての患者は、標準的なH2ブロッカー（推奨）またはプロトンポンプ阻害剤（PPI）療法を毎晩毎日投与されます。 ダサチニブは、投与されたH2ブロッカー（好ましい）またはプロトンポンプ阻害剤（PPI）からの時間間隔を最大にするために、毎朝投与されます。
    3. 低カルシウム血症を引き起こす薬（すなわち IV ビスホスホネートは、低カルシウム血症のリスクがあるため、ダサチニブ療法の最初の 8 週間は差し控えられます)。
    4. 禁止されている CYP3A4 阻害剤; 22. 精神医学的または身体的（感染症など）の病気の治療のために強制的に拘留された（非自発的に投獄された）囚人または被験者。