Ph. I Dasatinib/Témozolomide prolongé dans le gliome malin récurrent

Critère d'intégration:

1. Les patients doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé d'un gliome malin OMS Gr.4 récurrent/progressif (glioblastome multiforme ou gliosarcome) ou d'un gliome malin OMS Gr.3 (astrocytome anaplasique, oligodendrogliome anaplasique ou gliome mixte anaplasique). La récidive sera définie sur la base des critères MacDonald modifiés ou sur la base de la confirmation histopathologique des tissus obtenue par intervention chirurgicale. Les patients ayant un antécédent de gliome de bas grade sont éligibles si l'évaluation histologique démontre une transformation en gliome malin WHO Gr.III ou IV ;
2. > ou = à 18 ans ;
3. KPS. ou = à 60%;
4. Les patients doivent présenter une 1re, 2e ou 3e rechute. La rechute est définie comme une progression après un traitement anticancéreux autre que la chirurgie, y compris les traitements non chirurgicaux qui sont considérés comme un traitement standard pour le gliome de haut grade s'ils sont administrés à des patients ayant des antécédents de gliome de bas grade. Le traitement antérieur doit avoir inclus une radiothérapie externe ;
5. Fonctions adéquates de la moelle osseuse, du foie et des reins, évaluées par les éléments suivants : hématocrite > ou = à 29 %, ANC > ou = à 1 500/mm3, numération plaquettaire > ou = à 125 000/mm3, bilirubine totale < ou = à 1,5 x LSN , ALT et AST < ou = à 2,5 x LSN ( < ou = à 5 x LSN pour les patients avec atteinte hépatique), INR < 1,5 ou un PT/PTT dans les limites normales (sauf sous anticoagulation thérapeutique). Les patients recevant un traitement anticoagulant avec une héparine de bas poids moléculaire seront autorisés à participer, cependant la warfarine par voie orale n'est pas autorisée sauf pour la warfarine à faible dose (1mg po QUOTIDIEN), Créatinine < 1,5 x LSN, Na sérique, K+, Mg2+, Phosphate et Ca2+ > ou = à la limite inférieure de la normale (LLN) ;
6. Un intervalle d'au moins 2 semaines entre la résection chirurgicale préalable (1 semaine pour la biopsie) et le début du schéma thérapeutique de l'étude ;
7. Un intervalle d'au moins 12 semaines à compter de la fin de la XRT quotidienne standard, à moins que l'un des événements suivants ne se produise : a) nouvelle zone d'amélioration sur l'imagerie IRM qui est en dehors du champ XRT ; b) tumeur récurrente prouvée par biopsie ; c) preuve radiographique d'une tumeur évolutive sur 2 scans consécutifs à au moins 4 semaines d'intervalle ;
8. Un intervalle d'au moins 4 semaines à partir d'une chimiothérapie antérieure (à l'exception des nitrosourées qui nécessitent 6 semaines) à moins qu'il n'y ait des preuves sans équivoque de progression tumorale et que le patient se soit remis de toutes les toxicités anticipées d'un traitement antérieur ;
9. Un intervalle d'au moins 14 jours à compter de l'exposition aux agents expérimentaux, à moins qu'il n'y ait des preuves sans équivoque de progression tumorale et que les patients se soient remis de toutes les toxicités anticipées d'un traitement antérieur ;
10. Consentement éclairé écrit signé, y compris HIPAA, conformément aux directives institutionnelles. Un consentement éclairé signé doit être obtenu avant toute procédure spécifique à l'étude ;
11. Si elles sont sexuellement actives, les patientes prendront des mesures contraceptives pendant toute la durée des traitements et pendant les 3 mois suivant l'arrêt du dasatinib et du TMZ ;
12. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité < ou = à 25 UI d'HCG/L) dans les 72 heures précédant le début de l'administration du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Dasatinib antérieur. Mésylate d'imatinib au cours des trois mois précédents ;
2. Toxicité de grade 3 ou plus liée à un traitement antérieur par TMZ ;
3. Progression antérieure sur TMZ quotidien prolongé ;
4. Grossesse ou allaitement;
5. Antécédents de maladie concomitante importante ;
6. Plus de 3 épisodes antérieurs de maladie évolutive ;

7. Maladie cardiaque grave, y compris l'un des éléments suivants :

   1. insuffisance cardiaque congestive > classe II NYHA ;
   2. angine instable (symptômes angineux au repos);
   3. nouvelle angine de poitrine (commencée au cours des 3 derniers mois);
   4. infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois ;
   5. tout antécédent d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes) ;
   6. insuffisance cardiaque congestive incontrôlée; syndrome du QT long congénital diagnostiqué; intervalle QTc allongé sur l'électrocardiogramme pré-entrée (> 450 msec);
8. Risque excessif de saignement tel que défini par un accident vasculaire cérébral au cours des 6 mois précédents, des antécédents de saignement du SNC ou intraoculaire ou d'endocardite septique ;
9. Patientes enceintes ou allaitantes, ou adultes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode efficace de contraception. (Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant l'administration du schéma thérapeutique à l'étude). Les femmes sexuellement actives en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une méthode efficace de contraception au cours de l'étude, de manière à minimiser le risque d'échec. Avant l'inscription à l'étude, les femmes en âge de procréer doivent être informées de l'importance d'éviter une grossesse pendant la participation à l'essai et des facteurs de risque potentiels d'une grossesse non intentionnelle ;
10. Maladie médicale concomitante grave et/ou non contrôlée pouvant compromettre la participation à l'étude, telle qu'un épanchement pleural ou péricardique de tout grade, un diabète non contrôlé, une hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 150 mmHg ou une pression diastolique > 90 mmHg, malgré une prise en charge médicale optimale ), infection active cliniquement grave > CTCAE Gr.2, antécédent de diathèse hémorragique ou de coagulopathie cliniquement significative incluant trouble de la fonction plaquettaire (par ex. maladie de von Willebrand connue) ou trouble hémorragique acquis au cours de l'année (p. maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, occlusion intestinale ou incapacité à avaler les comprimés), saignements gastro-intestinaux importants en cours ou récents (< ou = à 3 mois) ;
11. Événements thrombotiques ou emboliques tels qu'un accident vasculaire cérébral, y compris des accidents ischémiques transitoires au cours des 6 derniers mois ;
12. Tout événement d'hémorragie/saignement> CTCAE Gr.3 dans les 4 semaines suivant la 1ère dose du médicament à l'étude ;
13. Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère ou fracture osseuse ;
14. Chirurgie majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 4 semaines suivant le premier médicament à l'étude ;
15. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou hépatite B ou C chronique ;
16. Le patient est < 3 ans sans autre tumeur maligne primaire sauf : si l'autre tumeur maligne primaire n'est pas actuellement cliniquement significative ou ne nécessite pas d'intervention active, ou si l'autre tumeur maligne primaire est un cancer basocellulaire de la peau ou un carcinome cervical in situ. L'existence de toute autre maladie maligne n'est pas autorisée ;
17. Patient refusant ou incapable de se conformer au protocole, y compris la capacité d'avaler des pilules entières ou la présence d'un syndrome de malabsorption ;
18. Administration concomitante de warfarine, de rifampicine ou de millepertuis, à l'exception de la warfarine à faible dose (1mg po QUOTIDIEN);
19. Infection cliniquement grave nécessitant une intervention active (CTCAE Gr.2 ou supérieur) ;
20. Hypokaliémie ou hypomagnésémie si elle ne peut pas être corrigée ;

21. Médicaments concomitants, tenez compte des interdictions suivantes :

    1. Médicaments généralement reconnus comme présentant un risque de provoquer des torsades de pointes, notamment : (les patients doivent arrêter le médicament 7 jours avant de commencer le dasatinib)

       1. quinidine, procaïnamide, disopyramide
       2. amiodarone, sotalol, ibutilide, dofétilide
       3. érythromycine, clarithromycine
       4. chlorpromazine, halopéridol, mésoridazine, thioridazine, pimozide
       5. cisapride, bépridil, dropéridol, méthadone, arsenic, chloroquine, dompéridone, halofantrine, lévométhadyl, pentamidine, sparfloxacine, lidoflazine.
    2. Médicaments qui réduisent l'exposition au dasatinib, tels que les anti-H2 ou les inhibiteurs de la pompe à protons (par exemple, la famotidine et l'oméprazole), qui peuvent entraîner une suppression à long terme de la sécrétion d'acide gastrique. L'utilisation concomitante d'anti-H2 ou d'inhibiteurs de la pompe à protons avec le dasatinib n'est généralement pas recommandée et les antiacides doivent être envisagés à la place des anti-H2 ou des inhibiteurs de la pompe à protons chez les patients recevant un traitement par dasatinib. Cependant, étant donné que presque tous les patients atteints de tumeurs cérébrales malignes récurrentes sont sous dexaméthasone pour une augmentation de la pression intracrânienne, ces patients doivent également recevoir un traitement médical efficace pour prévenir les complications liées à l'augmentation de la sécrétion d'acide gastrique due au traitement chronique à la dexaméthasone. Par conséquent, tous les patients inscrits au protocole actuel recevront un traitement standard par anti-H2 (préféré) ou inhibiteur de la pompe à protons (IPP) à administrer quotidiennement chaque soir. Dasatinib sera administré chaque matin afin de maximiser l'intervalle de temps entre l'administration d'un anti-H2 (préféré) ou d'un inhibiteur de la pompe à protons (IPP).
    3. Médicaments qui provoquent une hypocalcémie (c.-à-d. Les bisphosphonates IV seront suspendus pendant les 8 premières semaines de traitement par le dasatinib en raison du risque d'hypocalcémie).
    4. Tout inhibiteur interdit du CYP3A4 ; 22. Prisonniers ou sujets qui sont obligatoirement détenus (incarcérés involontairement) pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (par exemple, infectieuse).