Ph. I Dasatinib/langvarig temozolomid ved tilbakevendende malignt gliom

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må ha en histologisk bekreftet diagnose av et residiverende/progressivt WHO Gr.4 malignt gliom (glioblastoma multiforme eller gliosarcoma) eller WHO Gr.3 malignt gliom (anaplastisk astrocytom, anaplastisk oligodendrogliom eller anaplastisk blandet gliom). Residiv vil bli definert basert på de modifiserte MacDonald-kriteriene eller basert på histopatologisk bekreftelse av vev oppnådd via kirurgisk inngrep. Pasienter med tidligere lavgradig gliom er kvalifisert hvis histologisk vurdering viser transformasjon til WHO Gr.III eller IV malignt gliom;
2. > eller = til 18 år;
3. KPS . eller = til 60%;
4. Pasienter må være tilstede ved 1., 2. eller 3. tilbakefall. Tilbakefall er definert som progresjon etter annen kreftbehandling enn kirurgi, inkludert ikke-kirurgiske terapier som anses som standardbehandling for høygradig gliom dersom de administreres til pasienter med tidligere lavgradig gliom. Tidligere behandling må ha inkludert ekstern strålebehandling;
5. Tilstrekkelig benmarg-, lever- og nyrefunksjon vurdert ved følgende: hematokrit > eller = til 29 %, ANC > eller = til 1500/mm3, antall blodplater > eller = til 125 000/mm3, total bilirubin < eller = til 1,5 x ULN , ALAT og ASAT < eller = til 2,5 x ULN ( < eller = til 5 x ULN for pasienter med leverpåvirkning), INR < 1,5 eller en PT/PTT innenfor normale grenser (med mindre på terapeutisk antikoagulasjon). Pasienter som får antikoagulasjonsbehandling med et lavmolekylært heparin vil få delta, men oral warfarin er ikke tillatt bortsett fra lavdose warfarin (1mg po DAGLIG), kreatinin < 1,5 x ULN, Serum Na, K+, Mg2+, Fosfat og Ca2+ > eller = til nedre normalgrense (LLN);
6. Et intervall på minst 2 uker mellom tidligere kirurgisk reseksjon (1 uke for biopsi) og initiering av studieregimet;
7. Et intervall på minst 12 uker fra fullføring av standard, daglig XRT, med mindre ett av følgende inntreffer: a) nytt område med forbedring på MR-avbildning som er utenfor XRT-feltet; b) biopsi påvist tilbakevendende svulst; c) radiografisk bevis på progressiv svulst ved 2 påfølgende skanninger med minst 4 ukers mellomrom;
8. Et intervall på minst 4 uker fra tidligere kjemoterapi (unntatt nitrosourea som krever 6 uker) med mindre det er utvetydige bevis på tumorprogresjon og pasienten har kommet seg etter all forventet toksisitet fra tidligere behandling;
9. Et intervall på minst 14 dager fra eksponering for undersøkelsesmidler, med mindre det er utvetydige bevis på tumorprogresjon og pasientene har kommet seg etter all forventet toksisitet fra tidligere behandling;
10. Signert skriftlig informert samtykke inkludert HIPAA i henhold til institusjonelle retningslinjer. Et signert informert samtykke må innhentes før eventuelle studiespesifikke prosedyrer;
11. Hvis de er seksuelt aktive, vil pasienter ta prevensjonstiltak under behandlingens varighet og i 3 måneder etter seponering av dasatinib og TMZ;
12. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (sensitivitet < eller = til 25IU HCG/L) innen 72 timer før start av studielegemiddeladministrasjon.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere dasatinib. Imatinibmesylat i de foregående tre månedene;
2. Grad 3 eller høyere toksisitet relatert til tidligere TMZ-behandling;
3. Tidligere progresjon på langvarig daglig TMZ;
4. Graviditet eller amming;
5. Historie med betydelig samtidig sykdom;
6. Mer enn 3 tidligere episoder med progressiv sykdom;

7. Betydelig hjertesykdom inkludert noen av følgende:

   1. kongestiv hjertesvikt > klasse II NYHA;
   2. ustabil angina (anginale symptomer i hvile);
   3. nyoppstått angina (begynte i løpet av de siste 3 månedene);
   4. hjerteinfarkt de siste 6 månedene;
   5. enhver historie med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller Torsades de pointes);
   6. ukontrollert kongestiv hjertesvikt; diagnostisert medfødt lang QT-syndrom; forlenget QTc-intervall på elektrokardiogram før inngang (> 450 msek);
8. Overdreven risiko for blødning som definert av hjerneslag i løpet av de siste 6 månedene, historie med CNS eller intraokulær blødning, eller septisk endokarditt;
9. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer, eller voksne med reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode. (Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før administrasjon av studieregimet). Seksuelt aktive kvinner i fertil alder (WOCBP) må bruke en effektiv prevensjonsmetode i løpet av studien, på en måte slik at risikoen for svikt minimeres. Før studieregistrering må kvinner i fertil alder informeres om viktigheten av å unngå graviditet under prøvedeltakelse og de potensielle risikofaktorene for en utilsiktet graviditet;
10. Samtidig alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk sykdom som kan kompromittere deltakelse i studien, slik som pleural eller perikardiell effusjon av hvilken som helst grad, ukontrollert diabetes, ukontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk > 150 mmHg eller diastolisk trykk > 90 mmHg, til tross for optimal medisinsk behandling ), aktiv klinisk alvorlig infeksjon > CTCAE Gr.2, historie med klinisk signifikant blødningsdiatese eller koagulopati inkludert blodplatefunksjonsforstyrrelse (f.eks. kjent von Willebrands sykdom) eller ervervet blødningsforstyrrelse innen ett år (f.eks. ervervede anti-faktor VIII-antistoffer), svekkelse av GI-funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studieregimet betydelig (dvs. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom, tarmobstruksjon eller manglende evne til å svelge tablettene), pågående eller nylig (< eller = til 3 måneder) betydelig gastrointestinal blødning;
11. Tromboliske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke inkludert forbigående iskemiske anfall innen de siste 6 månedene;
12. Enhver blødning/blødningshendelse > CTCAE Gr.3 innen 4 uker etter 1. dose av studiemedikamentet;
13. Alvorlig ikke-helende sår, sår eller benbrudd;
14. Større kirurgi, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker etter 1. studiemedisin;
15. Kjent humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon eller kronisk hepatitt B eller C;
16. Pasienten er < 3 år fri for en annen primær malignitet bortsett fra: hvis den andre primære maligniteten for øyeblikket ikke er klinisk signifikant eller krever aktiv intervensjon, eller hvis annen primær malignitet er en basalcellehudkreft eller et cervical carcinoma in situ. Eksistens av annen ondartet sykdom er ikke tillatt;
17. Pasient som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen, inkludert evne til å svelge hele piller eller tilstedeværelse av malabsorpsjonssyndrom;
18. Samtidig administrering av warfarin, rifampin eller johannesurt, bortsett fra lavdose warfarin (1 mg per DAGLIG);
19. Klinisk alvorlig infeksjon som krever aktiv intervensjon (CTCAE Gr.2 eller høyere);
20. Hypokalemi eller hypomagnesemi hvis det ikke kan korrigeres;

21. Samtidig medisiner, vurder følgende forbud:

    1. Legemidler som er generelt akseptert å ha en risiko for å forårsake Torsades de Pointes, inkludert: (pasienter må seponere medikamentet 7 dager før start med dasatinib)

       1. kinidin, prokainamid, disopyramid
       2. amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid
       3. erytromycin, klaritromycin
       4. klorpromazin, haloperidol, mesoridazin, tioridazin, pimozid
       5. cisaprid, bepridil, droperidol, metadon, arsen, klorokin, domperidon, halofantrin, levometadyl, pentamidin, sparfloxacin, lidoflazin.
    2. Legemidler som reduserer eksponering for dasatinib som H2-blokkere eller protonpumpehemmere (f.eks. famotidin og omeprazol), som kan forårsake langvarig undertrykkelse av magesyresekresjonen. Samtidig bruk av H2-blokkere eller protonpumpehemmere med dasatinib anbefales generelt ikke, og antacida bør vurderes i stedet for H2-blokkere eller protonpumpehemmere hos pasienter som får dasatinib-behandling. Men gitt at nesten alle tilbakevendende ondartede hjernesvulsterpasienter er på deksametason for økt intrakranielt trykk, må slike pasienter også motta effektiv medisinsk behandling for å forhindre komplikasjoner relatert til økt magesyresekresjon på grunn av kronisk deksametasonbehandling. Derfor vil alle pasienter som er registrert på gjeldende protokoll motta standard H2-blokker (foretrukket) eller protonpumpehemmer (PPI) terapi som skal administreres på daglig basis hver kveld. Dasatinib vil bli administrert hver morgen for å maksimere tidsintervallet fra administrert H2-blokker (foretrukket) eller protonpumpehemmer (PPI).
    3. Legemidler som forårsaker hypokalsemi (dvs. IV bisfosfonater vil bli holdt tilbake de første 8 ukene av dasatinib-behandling på grunn av risiko for hypokalsemi).
    4. Eventuelle forbudte CYP3A4-hemmere; 22. Fanger eller forsøkspersoner som er tvangsfengslet (ufrivillig fengslet) for behandling av enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. smittsom) sykdom.