Ph. I Dasatinib/Langdurige temozolomide bij recidiverend kwaadaardig glioom

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten een histologisch bevestigde diagnose hebben van een recidiverend/progressief WHO Gr.4 maligne glioom (multiform glioblastoom of gliosarcoom) of WHO Gr.3 maligne glioom (anaplastisch astrocytoom, anaplastisch oligodendroglioom of anaplastisch gemengd glioom). Recidief zal worden gedefinieerd op basis van de gewijzigde MacDonald-criteria of op basis van histopathologische bevestiging van weefsel verkregen via chirurgische ingreep. Patiënten met eerder laaggradig glioom komen in aanmerking als histologische beoordeling transformatie naar WHO Gr.III of IV maligne glioom aantoont;
2. > of = tot 18 jaar;
3. KPS. of = tot 60%;
4. Patiënten moeten een 1e, 2e of 3e terugval hebben. Terugval wordt gedefinieerd als progressie na andere antikankertherapie dan chirurgie, inclusief niet-chirurgische therapieën die worden beschouwd als standaardbehandeling voor hooggradig glioom indien toegediend aan patiënten met eerder laaggradig glioom. Voorafgaande therapie moet uitwendige radiotherapie hebben omvat;
5. Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie zoals beoordeeld aan de hand van het volgende: hematocriet > of = tot 29%, ANC > of = tot 1.500/mm3, aantal bloedplaatjes > of = tot 125.000/mm3, totaal bilirubine < of = tot 1,5 x ULN ALT en AST < of = tot 2,5 x de ULN (< of = tot 5 x ULN voor patiënten met leveraandoening), INR < 1,5 of een PT/PTT binnen normale grenzen (tenzij bij therapeutische antistolling). Patiënten die een antistollingsbehandeling krijgen met heparine met een laag molecuulgewicht mogen deelnemen, maar orale warfarine is niet toegestaan, behalve voor een lage dosis warfarine (1 mg po DAGELIJKS), Creatinine < 1,5 x ULN, Serum Na, K+, Mg2+, Fosfaat en Ca2+ > of = tot ondergrens van normaal (LLN);
6. Een interval van ten minste 2 weken tussen eerdere chirurgische resectie (1 week voor biopsie) en de start van het onderzoeksregime;
7. Een interval van ten minste 12 weken vanaf voltooiing van standaard, dagelijkse XRT, tenzij een van de volgende situaties zich voordoet: a) nieuw gebied voor verbetering van MRI-beeldvorming dat buiten het XRT-veld ligt; b) biopsie bewezen terugkerende tumor; c) radiografisch bewijs van progressieve tumor op 2 opeenvolgende scans met een tussenpoos van ten minste 4 weken;
8. Een interval van ten minste 4 weken vanaf eerdere chemotherapie (behalve nitrosourea waarvoor 6 weken nodig zijn), tenzij er ondubbelzinnig bewijs is van tumorprogressie en de patiënt is hersteld van alle verwachte toxiciteiten van eerdere therapie;
9. Een interval van ten minste 14 dagen na blootstelling aan onderzoeksgeneesmiddelen, tenzij er ondubbelzinnig bewijs is van tumorprogressie en de patiënt is hersteld van alle verwachte toxiciteiten van eerdere therapie;
10. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming inclusief HIPAA volgens institutionele richtlijnen. Voorafgaand aan studiespecifieke procedures moet een ondertekende geïnformeerde toestemming worden verkregen;
11. Patiënten die seksueel actief zijn, zullen anticonceptiemaatregelen nemen voor de duur van de behandelingen en gedurende 3 maanden na stopzetting van dasatinib en TMZ;
12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (gevoeligheid < of = voor 25 IE HCG/L) binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerder dasatinib. imatinibmesylaat in de voorafgaande drie maanden;
2. Graad 3 of hoger toxiciteit gerelateerd aan eerdere TMZ-therapie;
3. Eerdere progressie op langdurige dagelijkse TMZ;
4. Zwangerschap of borstvoeding;
5. Geschiedenis van significante gelijktijdige ziekte;
6. Meer dan 3 eerdere episodes van progressieve ziekte;

7. Significante hartziekte, waaronder een van de volgende:

   1. congestief hartfalen > klasse II NYHA;
   2. instabiele angina pectoris (anginasymptomen in rust);
   3. nieuwe angina pectoris (begon in de afgelopen 3 maanden);
   4. myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden;
   5. een voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmieën (zoals ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie of torsades de pointes);
   6. ongecontroleerd congestief hartfalen; gediagnosticeerd aangeboren lang QT-syndroom; verlengd QTc-interval op pre-entry elektrocardiogram (> 450 msec);
8. Overmatig risico op bloedingen zoals gedefinieerd door beroerte in de voorgaande 6 maanden, voorgeschiedenis van CZS of intraoculaire bloeding, of septische endocarditis;
9. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of volwassenen die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptie gebruiken. (Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan toediening van het onderzoeksregime). Seksueel actieve vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten tijdens het onderzoek een effectieve anticonceptiemethode gebruiken, op een zodanige manier dat het risico op mislukking tot een minimum wordt beperkt. Voorafgaand aan deelname aan de studie moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd op de hoogte worden gebracht van het belang van het vermijden van zwangerschap tijdens deelname aan de studie en van de mogelijke risicofactoren voor een onbedoelde zwangerschap;
10. Gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die deelname aan het onderzoek in gevaar kan brengen, zoals pleurale of pericardiale effusie van welke graad dan ook, ongecontroleerde diabetes, ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk > 150 mmHg of diastolische druk > 90 mmHg, ondanks optimale medische behandeling ), actieve klinisch ernstige infectie > CTCAE Gr.2, voorgeschiedenis van klinisch significante bloedingsdiathese of coagulopathie waaronder bloedplaatjesfunctiestoornis (bijv. bekende ziekte van von Willebrand) of binnen één jaar verworven bloedingsstoornis (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom, darmobstructie of onvermogen om de tabletten door te slikken), aanhoudende of recente (< of = tot 3 maanden) significante gastro-intestinale bloeding;
11. Trombolie of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen in de afgelopen 6 maanden;
12. Elke bloeding/bloeding > CTCAE Gr.3 binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
13. Ernstige niet-genezende wond, zweer of botbreuk;
14. Grote operatie, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 4 weken na het eerste onderzoeksgeneesmiddel;
15. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of chronische hepatitis B of C;
16. Patiënt is < 3 jaar vrij van een andere primaire maligniteit behalve: als de andere primaire maligniteit momenteel niet klinisch significant is of actieve interventie vereist, of als de andere primaire maligniteit een basaalcelkanker of een cervicaal carcinoom in situ is. Het bestaan ​​van een andere kwaadaardige ziekte is niet toegestaan;
17. Patiënt die het protocol niet wil of kan naleven, inclusief het vermogen om hele pillen door te slikken of aanwezigheid van een malabsorptiesyndroom;
18. Gelijktijdige toediening van warfarine, rifampicine of sint-janskruid, behalve voor een lage dosis warfarine (1 mg po DAGELIJKS);
19. Klinisch ernstige infectie die actieve interventie vereist (CTCAE Gr.2 of hoger);
20. hypokaliëmie of hypomagnesiëmie als dit niet kan worden gecorrigeerd;

21. Gelijktijdige medicatie, overweeg de volgende verboden:

    1. Geneesmiddelen waarvan algemeen wordt aangenomen dat ze een risico hebben op het veroorzaken van Torsades de Pointes, waaronder: (Patiënten moeten 7 dagen voordat met dasatinib wordt begonnen, stoppen met het gebruik van het geneesmiddel)

       1. kinidine, procaïnamide, disopyramide
       2. amiodaron, sotalol, ibutilide, dofetilide
       3. erytromycine, claritromycine
       4. chloorpromazine, haloperidol, mesoridazine, thioridazine, pimozide
       5. cisapride, bepridil, droperidol, methadon, arseen, chloroquine, domperidon, halofantrine, levomethadyl, pentamidine, sparfloxacine, lidoflazine.
    2. Geneesmiddelen die de blootstelling aan dasatinib verminderen, zoals H2-blokkers of protonpompremmers (bijv. famotidine en omeprazol), die langdurige onderdrukking van de maagzuursecretie kunnen veroorzaken. Gelijktijdig gebruik van H2-blokkers of protonpompremmers met dasatinib wordt over het algemeen niet aanbevolen en antacida dienen te worden overwogen in plaats van H2-blokkers of protonpompremmers bij patiënten die met dasatinib worden behandeld. Aangezien echter bijna alle patiënten met recidiverende kwaadaardige hersentumoren dexamethason gebruiken voor verhoogde intracraniale druk, moeten dergelijke patiënten ook effectieve medische therapie krijgen om complicaties te voorkomen die verband houden met verhoogde maagzuursecretie als gevolg van chronische dexamethasontherapie. Daarom zullen alle patiënten die volgens het huidige protocol zijn ingeschreven standaard H2-blokker (bij voorkeur) of protonpompremmer (PPI) therapie krijgen die dagelijks elke avond moet worden toegediend. Dasatinib zal elke ochtend worden toegediend om het tijdsinterval van toegediende H2-blokker (bij voorkeur) of protonpompremmer (PPI) te maximaliseren.
    3. Geneesmiddelen die hypocalciëmie veroorzaken (d.w.z. IV bisfosfonaten zullen gedurende de eerste 8 weken van de behandeling met dasatinib worden onthouden vanwege het risico op hypocalciëmie).
    4. Alle verboden CYP3A4-remmers; 22. Gevangenen of proefpersonen die gedwongen worden vastgehouden (onvrijwillig opgesloten) voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijv. besmettelijke) ziekte.