Ph. I Dasatinib/protrahiertes Temozolomid bei rezidivierendem malignen Gliom

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte Diagnose eines rezidivierenden/progressiven malignen Glioms der WHO-Gr. 4 (Glioblastoma multiforme oder Gliosarkom) oder eines malignen Glioms der WHO-Gr. 3 (anaplastisches Astrozytom, anaplastisches Oligodendrogliom oder anaplastisches gemischtes Gliom) haben. Rezidive werden anhand der modifizierten MacDonald-Kriterien oder anhand der histopathologischen Bestätigung des durch einen chirurgischen Eingriff gewonnenen Gewebes definiert. Patienten mit vorherigem niedriggradigem Gliom sind geeignet, wenn die histologische Beurteilung eine Transformation zu einem bösartigen Gliom der WHO-Gr. III oder IV zeigt;
2. > oder = bis 18 Jahre;
3. KPS . oder = bis 60 %;
4. Die Patienten müssen sich im 1., 2. oder 3. Rückfall vorstellen. Rückfall ist definiert als Fortschreiten nach einer anderen Krebstherapie als einer Operation, einschließlich nicht-chirurgischer Therapien, die als Standardbehandlung für hochgradiges Gliom gelten, wenn sie Patienten mit einem vorangegangenen niedriggradigen Gliom verabreicht werden. Die vorherige Therapie muss eine externe Strahlentherapie umfasst haben;
5. Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion wie folgt beurteilt: Hämatokrit > oder = bis 29 %, ANC > oder = bis 1.500/mm3, Thrombozytenzahl > oder = bis 125.000/mm3, Gesamtbilirubin < oder = bis 1,5 x ULN , ALT und AST < oder = bis 2,5 x ULN (< oder = bis 5 x ULN bei Patienten mit Leberbeteiligung), INR < 1,5 oder eine PT/PTT innerhalb der normalen Grenzen (außer unter therapeutischer Antikoagulation). Patienten, die eine Antikoagulationsbehandlung mit einem niedermolekularen Heparin erhalten, dürfen teilnehmen, jedoch ist orales Warfarin nicht erlaubt, außer niedrig dosiertes Warfarin (1 mg p.o. TÄGLICH), Kreatinin < 1,5 x ULN, Serum Na, K+, Mg2+, Phosphat und Ca2+ > oder = bis zur unteren Normgrenze (LLN);
6. Ein Intervall von mindestens 2 Wochen zwischen vorheriger chirurgischer Resektion (1 Woche für Biopsie) und Beginn des Studienregimes;
7. Ein Intervall von mindestens 12 Wochen nach Abschluss der täglichen Standard-XRT, es sei denn, es tritt eines der folgenden Ereignisse auf: a) neuer Bereich mit Verstärkung in der MRT-Bildgebung, der außerhalb des XRT-Felds liegt; b) durch Biopsie nachgewiesener rezidivierender Tumor; c) röntgenologischer Nachweis eines fortschreitenden Tumors bei 2 aufeinanderfolgenden Scans im Abstand von mindestens 4 Wochen;
8. Ein Intervall von mindestens 4 Wochen nach vorheriger Chemotherapie (mit Ausnahme von Nitrosoharnstoffen, die 6 Wochen erfordern), es sei denn, es gibt eindeutige Hinweise auf eine Tumorprogression und der Patient hat sich von allen erwarteten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie erholt;
9. Ein Intervall von mindestens 14 Tagen nach Exposition gegenüber Prüfsubstanzen, es sei denn, es gibt eindeutige Hinweise auf eine Tumorprogression und die Patienten haben sich von allen erwarteten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie erholt;
10. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung einschließlich HIPAA gemäß den institutionellen Richtlinien. Vor allen studienspezifischen Verfahren muss eine unterschriebene Einverständniserklärung eingeholt werden;
11. Bei sexueller Aktivität werden die Patientinnen für die Dauer der Behandlungen und für 3 Monate nach Absetzen von Dasatinib und TMZ Verhütungsmaßnahmen ergreifen;
12. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Verabreichung des Studienarzneimittels einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin (Empfindlichkeit < oder = gegenüber 25 IE HCG/l) haben.

Ausschlusskriterien:

1. Vor Dasatinib. Imatinibmesylat in den letzten drei Monaten;
2. Toxizität Grad 3 oder höher im Zusammenhang mit einer vorherigen TMZ-Therapie;
3. Vorherige Progression bei langwierigem täglichem TMZ;
4. Schwangerschaft oder Stillzeit;
5. Vorgeschichte einer signifikanten Begleiterkrankung;
6. Mehr als 3 frühere Episoden einer fortschreitenden Erkrankung;

7. Signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

   1. dekompensierte Herzinsuffizienz > Klasse II NYHA;
   2. instabile Angina pectoris (anginöse Symptome im Ruhezustand);
   3. neu auftretende Angina (begann innerhalb der letzten 3 Monate);
   4. Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate;
   5. jede Vorgeschichte von klinisch signifikanten ventrikulären Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de Pointes);
   6. unkontrollierte kongestive Herzinsuffizienz; diagnostiziertes angeborenes Long-QT-Syndrom; verlängertes QTc-Intervall im EKG vor Eintritt (> 450 ms);
8. Übermäßiges Blutungsrisiko, definiert durch Schlaganfall innerhalb der letzten 6 Monate, Vorgeschichte von ZNS- oder intraokularen Blutungen oder septischer Endokarditis;
9. Patientinnen, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. (Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 72 Stunden vor Verabreichung des Studienregimes ein negativer Schwangerschaftstest im Serum vorliegen). Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen während der Studie eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden, so dass das Risiko eines Misserfolgs minimiert wird. Vor der Aufnahme in die Studie müssen Frauen im gebärfähigen Alter über die Bedeutung der Vermeidung einer Schwangerschaft während der Studienteilnahme und die potenziellen Risikofaktoren für eine ungewollte Schwangerschaft aufgeklärt werden;
10. Gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte medizinische Erkrankung, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnte, wie z. B. Pleura- oder Perikarderguss jeden Grades, unkontrollierter Diabetes, unkontrollierter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Druck > 90 mmHg trotz optimaler medizinischer Behandlung ), aktive klinisch schwerwiegende Infektion > CTCAE Gr.2, klinisch signifikante Blutungsdiathese oder Koagulopathie in der Anamnese, einschließlich Thrombozytenfunktionsstörung (z. bekannter von-Willebrand-Krankheit) oder erworbener Blutungsstörung innerhalb eines Jahres (z. B. erworbene Anti-Faktor-VIII-Antikörper), Beeinträchtigung der GI-Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption des Studienregimes signifikant verändern kann (d. h. Geschwürerkrankung, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Darmverschluss oder Unfähigkeit, die Tabletten zu schlucken), andauernde oder kürzlich aufgetretene (< oder = bis 3 Monate) signifikante gastrointestinale Blutung;
11. Thrombolische oder embolische Ereignisse wie zerebrovaskuläre Ereignisse einschließlich transitorischer ischämischer Attacken innerhalb der letzten 6 Monate;
12. Jedes Blutungs-/Blutungsereignis > CTCAE Gr.3 innerhalb von 4 Wochen nach der 1. Dosis des Studienmedikaments;
13. Schwerwiegende nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch;
14. Größere Operation, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen nach Einnahme des 1. Studienmedikaments;
15. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder chronische Hepatitis B oder C;
16. Der Patient ist < 3 Jahre frei von einer anderen primären Malignität, außer: wenn die andere primäre Malignität derzeit nicht klinisch signifikant ist oder eine aktive Intervention erfordert, oder wenn die andere primäre Malignität ein Basalzell-Hautkrebs oder ein Zervixkarzinom in situ ist. Das Vorhandensein einer anderen bösartigen Erkrankung ist nicht zulässig;
17. Patient, der nicht bereit oder nicht in der Lage ist, das Protokoll einzuhalten, einschließlich der Fähigkeit, ganze Pillen zu schlucken, oder Vorhandensein eines Malabsorptionssyndroms;
18. Gleichzeitige Verabreichung von Warfarin, Rifampin oder Johanniskraut, außer niedrig dosiertem Warfarin (1 mg p.o. TÄGLICH);
19. Klinisch schwerwiegende Infektion, die eine aktive Intervention erfordert (CTCAE Gr.2 oder höher);
20. Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, wenn sie nicht korrigiert werden kann;

21. Begleitmedikation, beachten Sie die folgenden Verbote:

    1. Medikamente, bei denen allgemein anerkannt ist, dass sie ein Risiko für Torsades de Pointes haben, einschließlich: (Patienten müssen das Medikament 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Dasatinib absetzen)

       1. Chinidin, Procainamid, Disopyramid
       2. Amiodaron, Sotalol, Ibutilid, Dofetilid
       3. Erythromycin, Clarithromycin
       4. Chlorpromazin, Haloperidol, Mesoridazin, Thioridazin, Pimozid
       5. Cisaprid, Bepridil, Droperidol, Methadon, Arsen, Chloroquin, Domperidon, Halofantrin, Levomethadyl, Pentamidin, Sparfloxacin, Lidoflazin.
    2. Arzneimittel, die die Dasatinib-Exposition reduzieren, wie H2-Blocker oder Protonenpumpenhemmer (z. B. Famotidin und Omeprazol), die eine langfristige Unterdrückung der Magensäuresekretion bewirken können. Die gleichzeitige Anwendung von H2-Blockern oder Protonenpumpenhemmern mit Dasatinib wird im Allgemeinen nicht empfohlen und Antazida sollten anstelle von H2-Blockern oder Protonenpumpenhemmern bei Patienten, die eine Dasatinib-Therapie erhalten, in Erwägung gezogen werden. Da jedoch fast alle Patienten mit wiederkehrenden bösartigen Hirntumoren Dexamethason wegen erhöhtem Hirndruck erhalten, müssen diese Patienten auch eine wirksame medizinische Therapie erhalten, um Komplikationen im Zusammenhang mit einer erhöhten Magensäuresekretion aufgrund einer chronischen Dexamethason-Therapie zu verhindern. Daher erhalten alle Patienten, die in das aktuelle Protokoll aufgenommen werden, eine Standardtherapie mit H2-Blockern (bevorzugt) oder Protonenpumpenhemmern (PPI), die jeden Abend täglich verabreicht werden. Dasatinib wird jeden Morgen verabreicht, um das Zeitintervall von der Verabreichung des H2-Blockers (bevorzugt) oder des Protonenpumpenhemmers (PPI) zu maximieren.
    3. Arzneimittel, die eine Hypokalzämie verursachen (z. In den ersten 8 Wochen der Dasatinib-Therapie werden i.v. Bisphosphonate wegen des Risikos einer Hypokalzämie ausgesetzt).
    4. Alle verbotenen CYP3A4-Hemmer; 22. Gefangene oder Subjekte, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. ansteckenden) Krankheit zwangsverwahrt (unfreiwillig inhaftiert) werden.