Ph. I Dasatinib/Protracted Temozolomide in Recidiv Malignt Gliom

Inklusionskriterier:

1. Patienterne skal have en histologisk bekræftet diagnose af et recidiverende/progressivt WHO Gr.4 malignt gliom (glioblastoma multiforme eller gliosarcoma) eller WHO Gr.3 malignt gliom (anaplastisk astrocytom, anaplastisk oligodendrogliom eller anaplastisk blandet gliom). Recidiv vil blive defineret ud fra de modificerede MacDonald-kriterier eller baseret på histopatologisk bekræftelse af væv opnået via kirurgisk indgreb. Patienter med tidligere lavgradigt gliom er kvalificerede, hvis histologisk vurdering viser transformation til WHO Gr.III eller IV malignt gliom;
2. > eller = til 18 år;
3. KPS . eller = til 60%;
4. Patienterne skal være til stede ved 1., 2. eller 3. tilbagefald. Tilbagefald defineres som progression efter anden kræftbehandling end kirurgi, herunder ikke-kirurgiske terapier, der betragtes som standardbehandling for højgradigt gliom, hvis det administreres til patienter med tidligere lavgradigt gliom. Tidligere behandling skal have omfattet ekstern strålebehandling;
5. Tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion vurderet ved følgende: Hæmatokrit > eller = til 29 %, ANC > eller = til 1.500/mm3, Trombocyttal > eller = til 125.000/mm3, Total bilirubin < eller = til 1,5 x ULN , ALAT og ASAT < eller = til 2,5 x ULN ( < eller = til 5 x ULN for patienter med leverpåvirkning), INR < 1,5 eller en PT/PTT inden for normale grænser (medmindre på terapeutisk anti-koagulation). Patienter, der modtager anti-koagulationsbehandling med et lavmolekylært heparin, vil få lov til at deltage, dog er oral warfarin ikke tilladt undtagen lavdosis warfarin (1mg po DAGLIG), kreatinin < 1,5 x ULN, Serum Na, K+, Mg2+, fosfat og Ca2+ > eller = til nedre normalgrænse (LLN);
6. Et interval på mindst 2 uger mellem forudgående kirurgisk resektion (1 uge til biopsi) og påbegyndelse af undersøgelsesregimen;
7. Et interval på mindst 12 uger fra afslutning af standard, daglig XRT, medmindre et af følgende forekommer: a) nyt område med forbedring på MRI-billeddannelse, der er uden for XRT-feltet; b) biopsi påvist tilbagevendende tumor; c) radiografisk tegn på progressiv tumor ved 2 på hinanden følgende scanninger med mindst 4 ugers mellemrum;
8. Et interval på mindst 4 uger fra tidligere kemoterapi (undtagen nitrosoureas, som kræver 6 uger), medmindre der er utvetydige tegn på tumorprogression, og patienten er kommet sig over alle forventede toksiciteter fra tidligere behandling;
9. Et interval på mindst 14 dage fra eksponering for forsøgsmidler, medmindre der er utvetydige tegn på tumorprogression, og patienterne er kommet sig over alle forventede toksiciteter fra tidligere behandling;
10. Underskrevet skriftligt informeret samtykke inklusive HIPAA i henhold til institutionelle retningslinjer. Et underskrevet informeret samtykke skal indhentes forud for undersøgelsesspecifikke procedurer;
11. Hvis de er seksuelt aktive, vil patienterne tage præventionsforanstaltninger under behandlingernes varighed og i 3 måneder efter seponering af dasatinib og TMZ;
12. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (følsomhed < eller = til 25 IE HCG/L) inden for 72 timer før påbegyndelse af administration af studielægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere dasatinib. Imatinibmesylat i de foregående tre måneder;
2. Grad 3 eller højere toksicitet relateret til tidligere TMZ-behandling;
3. Forudgående progression på langvarig daglig TMZ;
4. Graviditet eller amning;
5. Anamnese med betydelig samtidig sygdom;
6. Mere end 3 tidligere episoder med progressiv sygdom;

7. Betydelig hjertesygdom, herunder et eller flere af følgende:

   1. kongestiv hjertesvigt > klasse II NYHA;
   2. ustabil angina (anginale symptomer i hvile);
   3. nyopstået angina (begyndt inden for de sidste 3 måneder);
   4. myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder;
   5. enhver anamnese med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller Torsades de pointes);
   6. ukontrolleret kongestiv hjertesvigt; diagnosticeret medfødt langt QT-syndrom; forlænget QTc-interval på præ-entry elektrokardiogram (> 450 msek);
8. Overdreven risiko for blødning som defineret ved slagtilfælde inden for de foregående 6 måneder, historie med CNS eller intraokulær blødning eller septisk endocarditis;
9. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller voksne med reproduktionspotentiale, der ikke anvender en effektiv præventionsmetode. (Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før administration af undersøgelsesregimen). Seksuelt aktive kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal bruge en effektiv præventionsmetode i løbet af undersøgelsen på en sådan måde, at risikoen for fiasko minimeres. Forud for tilmelding til studiet skal kvinder i den fødedygtige alder informeres om vigtigheden af ​​at undgå graviditet under forsøgsdeltagelse og de potentielle risikofaktorer for en utilsigtet graviditet;
10. Samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk sygdom, der kunne kompromittere deltagelse i undersøgelsen, såsom pleural eller perikardiel effusion af enhver grad, ukontrolleret diabetes, ukontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk > 150 mmHg eller diastolisk tryk > 90 mmHg, på trods af optimal medicinsk behandling ), aktiv klinisk alvorlig infektion > CTCAE Gr.2, anamnese med klinisk signifikant blødningsdiatese eller koagulopati inklusive blodpladefunktionsforstyrrelser (f.eks. kendt von Willebrands sygdom) eller erhvervet blødningsforstyrrelse inden for et år (f.eks. erhvervede anti-faktor VIII-antistoffer), svækkelse af GI-funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​undersøgelsesregimet (dvs. ulcerativ sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, tarmobstruktion eller manglende evne til at sluge tabletterne), igangværende eller nylig (< eller = til 3 måneder) betydelig gastrointestinal blødning;
11. Trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke, herunder forbigående iskæmiske anfald inden for de seneste 6 måneder;
12. Enhver blødning/blødningshændelse > CTCAE Gr.3 inden for 4 uger efter 1. dosis af undersøgelseslægemidlet;
13. Alvorligt ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud;
14. Større operation, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger efter 1. studielægemiddel;
15. Kendt human immundefektvirus (HIV) infektion eller kronisk hepatitis B eller C;
16. Patienten er < 3 år fri for en anden primær malignitet undtagen: hvis den anden primære malignitet i øjeblikket ikke er klinisk signifikant eller kræver aktiv indgriben, eller hvis anden primær malignitet er en basalcellehudkræft eller et cervixcarcinom in situ. Eksistensen af ​​enhver anden malign sygdom er ikke tilladt;
17. Patient, der er uvillig til eller ude af stand til at overholde protokollen, herunder evnen til at sluge hele piller eller tilstedeværelse af ethvert malabsorptionssyndrom;
18. Samtidig administration af warfarin, rifampin eller perikon, undtagen lavdosis warfarin (1 mg pr. DAGLIG);
19. Klinisk alvorlig infektion, der kræver aktiv intervention (CTCAE Gr.2 eller højere);
20. Hypokalæmi eller hypomagnesæmi, hvis det ikke kan korrigeres;

21. Samtidig medicin, overvej følgende forbud:

    1. Lægemidler, der generelt accepteres at have en risiko for at forårsage Torsades de Pointes, herunder: (Patienter skal seponere lægemidlet 7 dage før start med dasatinib)

       1. quinidin, procainamid, disopyramid
       2. amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid
       3. erythromycin, clarithromycin
       4. chlorpromazin, haloperidol, mesoridazin, thioridazin, pimozid
       5. cisaprid, bepridil, droperidol, metadon, arsen, chloroquin, domperidon, halofantrin, levometadyl, pentamidin, sparfloxacin, lidoflazin.
    2. Lægemidler, der reducerer eksponeringen for dasatinib, såsom H2-blokkere eller protonpumpehæmmere (f.eks. famotidin og omeprazol), som kan forårsage langvarig suppression af mavesyresekretion. Samtidig brug af H2-blokkere eller protonpumpehæmmere med dasatinib anbefales generelt ikke, og antacida bør overvejes i stedet for H2-blokkere eller protonpumpehæmmere hos patienter, der får dasatinib-behandling. Men i betragtning af at næsten alle tilbagevendende maligne hjernetumorpatienter er på dexamethason for øget intrakranielt tryk, skal sådanne patienter også modtage effektiv medicinsk behandling for at forhindre komplikationer relateret til øget mavesyresekretion på grund af kronisk dexamethasonbehandling. Derfor vil alle patienter, der er tilmeldt den nuværende protokol, modtage standard H2-blokker (foretrukken) eller protonpumpehæmmer (PPI) behandling, der skal administreres dagligt hver aften. Dasatinib vil blive administreret hver morgen for at maksimere tidsintervallet fra administreret H2-blokker (foretrukket) eller protonpumpehæmmer (PPI).
    3. Lægemidler, der forårsager hypocalcæmi (dvs. IV bisfosfonater vil blive tilbageholdt i de første 8 uger af dasatinib-behandling på grund af risikoen for hypocalcæmi).
    4. Eventuelle forbudte CYP3A4-hæmmere; 22. Fanger eller forsøgspersoner, der er tvangsfængslet (ufrivilligt fængslet) til behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. smitsom) sygdom.