Ph. I 达沙替尼/长效替莫唑胺治疗复发性恶性胶质瘤

纳入标准：

1. 患者必须经组织学确诊为复发性/进展性 WHO Gr.4 恶性神经胶质瘤（多形性胶质母细胞瘤或神经胶质肉瘤）或 WHO Gr.3 恶性神经胶质瘤（间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤或间变性混合神经胶质瘤）。 将根据修改后的 MacDonald 标准或根据通过手术干预获得的组织的组织病理学确认来定义复发。 如果组织学评估表明转化为 WHO Gr.III 或 IV 级恶性神经胶质瘤，则既往患有低级别神经胶质瘤的患者符合条件；
2. > 或 = 至 18 岁；
3. 关键点或 = 60%；
4. 患者必须出现第 1、2 或 3 次复发。 复发定义为手术以外的抗癌治疗后进展，包括非手术治疗，如果对先前患有低级别神经胶质瘤的患者进行治疗，这些非手术治疗被认为是高级别神经胶质瘤的标准治疗方法。 既往治疗必须包括外照射放疗；
5. 通过以下评估的足够的骨髓、肝和肾功能：血细胞比容 > 或 = 29%，ANC > 或 = 1,500/mm3，血小板计数 > 或 = 125,000/mm3，总胆红素 < 或 = 1.5 x ULN , ALT 和 AST < 或 = 至 2.5 x ULN（< 或 = 至 5 x ULN 对于有肝脏受累的患者），INR < 1.5 或 PT/PTT 在正常范围内（除非进行抗凝治疗）。 接受低分子肝素抗凝治疗的患者将被允许参加，但不允许口服华法林，除了低剂量华法林（每日 1 毫克口服）、肌酐 < 1.5 x ULN、血清 Na、K+、Mg2+、磷酸盐和 Ca2+ > 或 = 正常下限 (LLN)；
6. 先前手术切除（活检 1 周）和研究方案开始之间至少间隔 2 周；
7. 从完成标准的每日 XRT 后至少间隔 12 周，除非发生以下情况之一： a) XRT 视野外的 MRI 成像新增强区域； b) 活检证实肿瘤复发； c) 至少相隔 4 周的 2 次连续扫描显示进展性肿瘤的影像学证据；
8. 与之前的化疗间隔至少 4 周（亚硝基脲类药物需要 6 周），除非有明确的肿瘤进展证据并且患者已从之前治疗的所有预期毒性中恢复；
9. 从接触研究药物开始至少间隔 14 天，除非有明确的肿瘤进展证据并且患者已从先前治疗的所有预期毒性中恢复；
10. 根据机构指南签署书面知情同意书，包括 HIPAA。 在任何研究特定程序之前必须获得签署的知情同意书；
11. 如果性活跃，患者将在治疗期间和停用达沙替尼和 TMZ 后的 3 个月内采取避孕措施；
12. 育龄妇女必须在研究药物给药开始前 72 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性（灵敏度 < 或 = 25IU HCG/L）。

排除标准：

1. 之前的达沙替尼。 前三个月甲磺酸伊马替尼；
2. 与先前 TMZ 治疗相关的 3 级或更高毒性；
3. 长期每日 TMZ 的先前进展；
4. 怀孕或哺乳；
5. 重大并发疾病史；
6. 超过 3 次以上的疾病进展史；

7. 重大心脏病包括以下任何一项：

   1. 充血性心力衰竭 > II 级 NYHA；
   2. 不稳定型心绞痛（静息时的心绞痛症状）；
   3. 新发心绞痛（最近 3 个月内开始）；
   4. 在过去 6 个月内发生过心肌梗塞；
   5. 任何有临床意义的室性心律失常病史（如室性心动过速、心室颤动或尖端扭转型室性心动过速）；
   6. 不受控制的充血性心力衰竭；诊断为先天性长 QT 综合征；进入前心电图上的 QTc 间期延长（> 450 毫秒）；
8. 出血风险过高，定义为前 6 个月内中风、中枢神经系统病史或眼内出血，或化脓性心内膜炎；
9. 怀孕或哺乳的女性患者，或未采用有效节育方法的具有生育潜力的成年人。 （有生育能力的女性在研究方案给药前 72 小时内的血清妊娠试验必须呈阴性）。 有生育潜力的性活跃女性 (WOCBP) 必须在研究过程中使用有效的节育方法，以便将失败的风险降至最低。 在参加研究之前，必须告知有生育能力的女性在参与试验期间避免怀孕的重要性以及意外怀孕的潜在危险因素；
10. 可能影响参与研究的并发严重和/或不受控制的医学疾病，例如任何级别的胸膜或心包积液、不受控制的糖尿病、不受控制的高血压（定义为收缩压 > 150 mmHg 或舒张压 > 90 mmHg，尽管进行了最佳医疗管理） ), 活动性临床严重感染 > CTCAE Gr.2, 有临床显着出血素质或凝血病史，包括血小板功能障碍（例如 已知的 von Willebrand 病）或一年内获得性出血性疾病（例如，获得性抗因子 VIII 抗体）、胃肠道功能受损或可能显着改变研究方案吸收的胃肠道疾病（即 溃疡病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、肠梗阻或无法吞咽药片），持续或最近（< 或 = 至 3 个月）显着胃肠道出血；
11. 血栓或栓塞事件，如脑血管意外，包括过去 6 个月内的短暂性脑缺血发作；
12. 任何出血/出血事件 > CTCAE Gr.3 在第 1 剂研究药物的 4 周内；
13. 严重的不愈合伤口、溃疡或骨折；
14. 接受第一种研究药物后 4 周内进行过大手术、开放式活检或重大外伤；
15. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或慢性乙型或丙型肝炎；
16. 患者 < 3 年内没有其他原发性恶性肿瘤，除非：如果其他原发性恶性肿瘤目前没有临床意义或需要积极干预，或者如果其他原发性恶性肿瘤是基底细胞皮肤癌或原位宫颈癌。 不允许存在任何其他恶性疾病；
17. 患者不愿意或不能遵守方案，包括吞服整颗药丸的能力或存在任何吸收不良综合征；
18. 同时服用华法林、利福平或圣约翰草，低剂量华法林除外（每天 1 毫克口服）；
19. 需要积极干预的临床严重感染（CTCAE Gr.2 或更高）；
20. 不能纠正的低钾血症或低镁血症；

21. 伴随药物，考虑以下禁令：

    1. 普遍认为有引起尖端扭转型室性心动过速风险的药物包括：（患者必须在开始达沙替尼前 7 天停药）

       1. 奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺
       2. 胺碘酮、索他洛尔、伊布利特、多非利特
       3. 红霉素、克拉霉素
       4. 氯丙嗪、氟哌啶醇、美索达嗪、硫利达嗪、匹莫齐特
       5. 西沙必利、苄普地尔、氟哌利多、美沙酮、砒霜、氯喹、多潘立酮、卤泛群、左美沙迪、喷他脒、司帕沙星、利多拉嗪。
    2. 减少达沙替尼暴露的药物，如 H2 阻滞剂或质子泵抑制剂（如法莫替丁和奥美拉唑），可导致长期抑制胃酸分泌。 通常不推荐 H2 受体阻滞剂或质子泵抑制剂与达沙替尼同时使用，在接受达沙替尼治疗的患者中应考虑使用抗酸剂代替 H2 受体阻滞剂或质子泵抑制剂。 然而，鉴于几乎所有复发性恶性脑肿瘤患者都因颅内压升高而服用地塞米松，此类患者还必须接受有效的药物治疗，以防止因长期使用地塞米松治疗而导致胃酸分泌增加相关的并发症。 因此，所有参加当前方案的患者都将接受标准 H2 受体阻滞剂（首选）或质子泵抑制剂 (PPI) 治疗，每天晚上给药。 达沙替尼将每天早上给药，以最大限度地延长给药 H2 阻滞剂（首选）或质子泵抑制剂 (PPI) 的时间间隔。
    3. 引起低钙血症的药物（即 由于低钙血症的风险，达沙替尼治疗的前 8 周将停止静脉注射双膦酸盐）。
    4. 任何禁用的 CYP3A4 抑制剂； 22. 因治疗精神或身体（例如传染病）疾病而被强制拘留（非自愿监禁）的囚犯或对象。