Ph. I Дазатиниб/темозоломид пролонгированного действия при рецидивирующей злокачественной глиоме

Критерии включения:

1. Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз рецидивирующей/прогрессирующей злокачественной глиомы 4 группы ВОЗ (мультиформная глиобластома или глиосаркома) или злокачественной глиомы 3 группы ВОЗ (анапластическая астроцитома, анапластическая олигодендроглиома или анапластическая смешанная глиома). Рецидив будет определяться на основе модифицированных критериев Макдональда или на основании гистопатологического подтверждения ткани, полученной в результате хирургического вмешательства. Пациенты с предшествующей глиомой низкой степени злокачественности имеют право на участие, если гистологическая оценка демонстрирует трансформацию в злокачественную глиому группы III или IV ВОЗ;
2. > или = до 18 лет;
3. КПС. или = до 60%;
4. Пациенты должны иметь 1-й, 2-й или 3-й рецидив. Рецидив определяется как прогрессирование после противораковой терапии, отличной от хирургической, включая нехирургические методы лечения, которые считаются стандартным лечением глиомы высокой степени злокачественности, если они назначаются пациентам с предшествующей глиомой низкой степени злокачественности. Предшествующая терапия должна включать дистанционную лучевую терапию;
5. Адекватная функция костного мозга, печени и почек, оцениваемая по следующим параметрам: гематокрит > или = до 29%, АЧН > или = до 1500/мм3, количество тромбоцитов > или = до 125 000/мм3, общий билирубин < или = до 1,5 x ВГН , АЛТ и АСТ < или = 2,5 х ВГН (< или = 5 х ВГН для пациентов с поражением печени), МНО < 1,5 или ПВ/ЧТВ в пределах нормы (за исключением терапевтических антикоагулянтов). Пациенты, получающие антикоагулянтную терапию низкомолекулярным гепарином, будут допущены к участию, однако пероральный варфарин не разрешен, за исключением низких доз варфарина (1 мг перорально ЕЖЕДНЕВНО), креатинин <1,5 x ВГН, сывороточный Na, K+, Mg2+, Фосфат и Ca2+ > или = до нижнего предела нормы (LLN);
6. Интервал не менее 2 недель между предшествующей хирургической резекцией (1 неделя для биопсии) и началом режима исследования;
7. Интервал не менее 12 недель после завершения стандартной ежедневной XRT, если не происходит одно из следующего: а) новая область усиления на МРТ-изображениях, которая находится за пределами поля XRT; б) подтвержденный биопсией рецидив опухоли; c) рентгенологические признаки прогрессирующей опухоли при 2 последовательных сканированиях с интервалом не менее 4 недель;
8. Интервал не менее 4 недель после предшествующей химиотерапии (за исключением нитрозомочевины, для которой требуется 6 недель), если нет недвусмысленных признаков прогрессирования опухоли и пациент не оправился от всех ожидаемых токсических эффектов предшествующей терапии;
9. Интервал не менее 14 дней после воздействия исследуемых агентов, за исключением случаев, когда имеются однозначные доказательства прогрессирования опухоли и пациенты оправились от всех ожидаемых токсических эффектов предшествующей терапии;
10. Подписанное письменное информированное согласие, включая HIPAA, в соответствии с руководящими принципами учреждения. Подписанное информированное согласие должно быть получено до проведения каких-либо конкретных процедур исследования;
11. При сексуальной активности пациенты должны принимать меры контрацепции на время лечения и в течение 3 месяцев после прекращения приема дазатиниба и ТМЗ;
12. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (чувствительность < или = 25 МЕ ХГЧ/л) в течение 72 часов до начала приема исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Ранее дазатиниб. мезилат иматиниба в предшествующие три месяца;
2. токсичность 3 степени или выше, связанная с предшествующей терапией ТМЗ;
3. Предшествующий прогресс на затянувшейся ежедневной ТМЗ;
4. Беременность или кормление грудью;
5. История серьезных сопутствующих заболеваний;
6. Более 3 предшествующих эпизодов прогрессирующего заболевания;

7. Серьезное сердечное заболевание, включая любое из следующего:

   1. застойная сердечная недостаточность > II класса по NYHA;
   2. нестабильная стенокардия (ангинозные симптомы в покое);
   3. впервые возникшая стенокардия (начавшаяся в течение последних 3 мес);
   4. инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев;
   5. любая история клинически значимых желудочковых аритмий (таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или пируэтная тахикардия);
   6. неконтролируемая застойная сердечная недостаточность; диагностированный врожденный синдром удлиненного интервала QT; удлинение интервала QTc на электрокардиограмме перед входом (> 450 мс);
8. Чрезмерный риск кровотечения, определяемый инсультом в течение предшествующих 6 месяцев, наличием в анамнезе ЦНС или внутриглазного кровотечения или септическим эндокардитом;
9. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или взрослые репродуктивного возраста, не использующие эффективный метод контроля над рождаемостью. (Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 72 часов до введения режима исследования). Сексуально активные женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать эффективный метод контроля над рождаемостью в ходе исследования таким образом, чтобы риск неудачи был сведен к минимуму. Перед включением в исследование женщин детородного возраста необходимо проинформировать о важности предотвращения беременности во время участия в исследовании и о потенциальных факторах риска непреднамеренной беременности;
10. Сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое соматическое заболевание, которое может помешать участию в исследовании, такое как плевральный или перикардиальный выпот любой степени тяжести, неконтролируемый диабет, неконтролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое давление > 90 мм рт. ст., несмотря на оптимальное медикаментозное лечение) ), активная клинически серьезная инфекция > CTCAE Gr.2, наличие в анамнезе клинически значимого геморрагического диатеза или коагулопатии, включая нарушение функции тромбоцитов (например, известная болезнь фон Виллебранда) или приобретенное нарушение свертываемости крови в течение одного года (например, приобретенные антитела к фактору VIII), нарушение функции ЖКТ или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию схемы исследования (т.е. язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, кишечная непроходимость или неспособность проглотить таблетки), продолжающееся или недавнее (< или = 3 мес) значительное желудочно-кишечное кровотечение;
11. Тромболические или эмболические события, такие как нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторные ишемические атаки в течение последних 6 месяцев;
12. Любое кровотечение/кровотечение > CTCAE Gr.3 в течение 4 недель после 1-й дозы исследуемого препарата;
13. Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости;
14. Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель после приема 1-го исследуемого препарата;
15. Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или хронический гепатит В или С;
16. У пациента менее 3 лет отсутствует другое первичное злокачественное новообразование, за исключением случаев, когда другое первичное злокачественное новообразование в настоящее время не является клинически значимым или не требует активного вмешательства, или если другим первичным злокачественным новообразованием является базально-клеточный рак кожи или карцинома шейки матки in situ. Наличие любого другого злокачественного заболевания не допускается;
17. Пациент не желает или не может соблюдать протокол, включая способность глотать целые таблетки или наличие любого синдрома мальабсорбции;
18. Одновременный прием варфарина, рифампина или зверобоя, за исключением низких доз варфарина (1 мг перорально ЕЖЕДНЕВНО);
19. Клинически серьезная инфекция, требующая активного вмешательства (CTCAE Gr.2 или выше);
20. Гипокалиемия или гипомагниемия, если ее невозможно скорректировать;

21. Сопутствующие лекарства, учитывайте следующие запреты:

    1. Препараты, которые, как принято считать, могут вызывать пируэтную желудочковую тахикардию, в том числе: (Пациенты должны прекратить прием препарата за 7 дней до начала дазатиниба)

       1. хинидин, прокаинамид, дизопирамид
       2. амиодарон, соталол, ибутилид, дофетилид
       3. эритромицин, кларитромицин
       4. хлорпромазин, галоперидол, мезоридазин, тиоридазин, пимозид
       5. цизаприд, бепридил, дроперидол, метадон, мышьяк, хлорохин, домперидон, галофантрин, левометадил, пентамидин, спарфлоксацин, лидофлазин.
    2. Препараты, уменьшающие экспозицию дазатиниба, такие как Н2-блокаторы или ингибиторы протонной помпы (например, фамотидин и омепразол), которые могут вызывать длительное подавление секреции желудочного сока. Одновременное применение Н2-блокаторов или ингибиторов протонной помпы с дазатинибом, как правило, не рекомендуется, и следует рассмотреть возможность применения антацидов вместо Н2-блокаторов или ингибиторов протонной помпы у пациентов, получающих терапию дазатинибом. Однако, учитывая, что почти все пациенты с рецидивирующей злокачественной опухолью головного мозга принимают дексаметазон для лечения повышенного внутричерепного давления, такие пациенты также должны получать эффективную медикаментозную терапию для предотвращения осложнений, связанных с повышенной секрецией желудочного сока из-за хронической терапии дексаметазоном. Поэтому все пациенты, включенные в текущий протокол, будут получать стандартную терапию блокаторами H2 (предпочтительно) или ингибиторами протонной помпы (ИПП), которые будут вводиться ежедневно каждый вечер. Дазатиниб будет вводиться каждое утро, чтобы максимально увеличить временной интервал после введения Н2-блокатора (предпочтительно) или ингибитора протонной помпы (ИПП).
    3. Препараты, вызывающие гипокальциемию (т. Внутривенное введение бисфосфонатов будет отменено в течение первых 8 недель терапии дазатинибом из-за риска гипокальциемии).
    4. Любые запрещенные ингибиторы CYP3A4; 22. Заключенные или субъекты, принудительно задержанные (недобровольно заключенные) для лечения психиатрического или физического (например, инфекционного) заболевания.