Ph. I Dasatinib/Temozolomida prolongada en glioma maligno recurrente

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado histológicamente de un glioma maligno de la OMS Gr.4 recurrente/progresivo (glioblastoma multiforme o gliosarcoma) o de un glioma maligno de la OMS Gr.3 (astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico o glioma mixto anaplásico). La recurrencia se definirá según los criterios modificados de MacDonald o según la confirmación histopatológica del tejido obtenido mediante intervención quirúrgica. Los pacientes con glioma previo de bajo grado son elegibles si la evaluación histológica demuestra transformación a glioma maligno de grado III o IV de la OMS;
2. > o = a 18 años;
3. KPS. o = hasta 60%;
4. Los pacientes deben presentarse en 1ra, 2da o 3ra recaída. La recaída se define como la progresión después de una terapia contra el cáncer distinta de la cirugía, incluidas las terapias no quirúrgicas que se consideran tratamiento estándar para el glioma de alto grado si se administran a pacientes con glioma de bajo grado previo. La terapia previa debe haber incluido radioterapia de haz externo;
5. Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones según lo siguiente: hematocrito > o = al 29 %, ANC > o = a 1500/mm3, recuento de plaquetas > o = a 125 000/mm3, bilirrubina total < o = a 1,5 x ULN , ALT y AST < o = a 2,5 x ULN (< o = a 5 x ULN para pacientes con compromiso hepático), INR < 1,5 o un PT/PTT dentro de los límites normales (a menos que estén bajo anticoagulación terapéutica). Se permitirá la participación de pacientes que reciban tratamiento anticoagulante con heparina de bajo peso molecular; sin embargo, no se permite la administración de warfarina oral, excepto en dosis bajas de warfarina (1 mg po DIARIAMENTE), creatinina < 1,5 x LSN, suero Na, K+, Mg2+, Fosfato y Ca2+ > o = al Límite Inferior de la Normalidad (LLN);
6. Un intervalo de al menos 2 semanas entre la resección quirúrgica previa (1 semana para biopsia) y el inicio del régimen del estudio;
7. Un intervalo de al menos 12 semanas desde la finalización de la XRT diaria estándar, a menos que ocurra una de las siguientes situaciones: a) nueva área de realce en las imágenes de resonancia magnética que está fuera del campo XRT; b) tumor recurrente comprobado por biopsia; c) evidencia radiográfica de tumor progresivo en 2 exploraciones consecutivas con al menos 4 semanas de diferencia;
8. Un intervalo de al menos 4 semanas desde la quimioterapia previa (excepto nitrosoureas que requieren 6 semanas) a menos que haya evidencia inequívoca de progresión del tumor y el paciente se haya recuperado de todas las toxicidades anticipadas de la terapia previa;
9. Un intervalo de al menos 14 días desde la exposición a los agentes en investigación, a menos que haya evidencia inequívoca de progresión del tumor y que los pacientes se hayan recuperado de todas las toxicidades anticipadas de la terapia anterior;
10. Consentimiento informado por escrito firmado que incluye HIPAA de acuerdo con las pautas institucionales. Se debe obtener un consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio;
11. Si son sexualmente activas, las pacientes tomarán medidas anticonceptivas durante la duración de los tratamientos y durante los 3 meses posteriores a la suspensión de dasatinib y TMZ;
12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad < o = a 25 UI de HCG/L) dentro de las 72 horas anteriores al inicio de la administración del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Dasatinib previo. mesilato de imatinib en los tres meses anteriores;
2. Toxicidad de grado 3 o mayor relacionada con la terapia previa con TMZ;
3. Progresión previa en TMZ diario prolongado;
4. Embarazo o lactancia;
5. Antecedentes de enfermedades concurrentes significativas;
6. Más de 3 episodios previos de enfermedad progresiva;

7. Enfermedad cardiaca significativa que incluye cualquiera de las siguientes:

   1. insuficiencia cardiaca congestiva > clase II NYHA;
   2. angina inestable (síntomas anginosos en reposo);
   3. angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses);
   4. infarto de miocardio en los últimos 6 meses;
   5. cualquier historial de arritmias ventriculares clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsades de pointes);
   6. insuficiencia cardíaca congestiva no controlada; síndrome de QT largo congénito diagnosticado; intervalo QTc prolongado en el electrocardiograma previo a la entrada (> 450 mseg);
8. Riesgo excesivo de hemorragia definido por accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores, antecedentes de hemorragia intraocular o del SNC, o endocarditis séptica;
9. Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o amamantando, o adultos con potencial reproductivo que no emplean un método eficaz de control de la natalidad. (Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la administración del régimen del estudio). Las mujeres en edad fértil sexualmente activas (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el transcurso del estudio, de manera que se minimice el riesgo de fracaso. Antes de inscribirse en el estudio, se debe informar a las mujeres en edad fértil sobre la importancia de evitar el embarazo durante la participación en el ensayo y los posibles factores de riesgo de un embarazo no intencional;
10. Enfermedad médica grave y/o no controlada concurrente que podría comprometer la participación en el estudio, como derrame pleural o pericárdico de cualquier grado, diabetes no controlada, hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg, a pesar del manejo médico óptimo ), infección activa clínicamente grave > CTCAE Gr.2, antecedentes de diátesis hemorrágica clínicamente significativa o coagulopatía, incluido el trastorno de la función plaquetaria (p. enfermedad de von Willebrand conocida) o trastorno hemorrágico adquirido en el plazo de un año (p. ej., anticuerpos anti-factor VIII adquiridos), deterioro de la función GI o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción del régimen del estudio (es decir, enfermedad ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, obstrucción intestinal o incapacidad para tragar las tabletas), sangrado gastrointestinal significativo en curso o reciente (< o = a 3 meses);
11. Eventos trombólicos o embólicos como accidente cerebrovascular, incluidos ataques isquémicos transitorios en los últimos 6 meses;
12. Cualquier evento de hemorragia/sangrado > CTCAE Gr.3 dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio;
13. Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza;
14. Cirugía mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas posteriores al primer fármaco del estudio;
15. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis crónica B o C;
16. El paciente está < 3 años libre de otra malignidad primaria excepto: si la otra malignidad primaria no es actualmente clínicamente significativa o requiere una intervención activa, o si la otra malignidad primaria es un cáncer de piel de células basales o un carcinoma de cuello uterino in situ. No se permite la existencia de ninguna otra enfermedad maligna;
17. Paciente que no quiere o no puede cumplir con el protocolo, incluida la capacidad de tragar píldoras enteras o la presencia de cualquier síndrome de malabsorción;
18. Administración concomitante de warfarina, rifampicina o hierba de San Juan, excepto para dosis bajas de warfarina (1 mg po DIARIO);
19. Infección clínicamente grave que requiere intervención activa (CTCAE Gr.2 o mayor);
20. Hipopotasemia o hipomagnesemia si no se puede corregir;

21. Medicamentos concomitantes, considerar las siguientes prohibiciones:

    1. Medicamentos que generalmente se acepta que tienen un riesgo de causar Torsades de Pointes, incluidos: (los pacientes deben suspender el medicamento 7 días antes de comenzar con dasatinib)

       1. quinidina, procainamida, disopiramida
       2. amiodarona, sotalol, ibutilida, dofetilida
       3. eritromicina, claritromicina
       4. clorpromazina, haloperidol, mesoridazina, tioridazina, pimozida
       5. cisaprida, bepridil, droperidol, metadona, arsénico, cloroquina, domperidona, halofantrina, levometadil, pentamidina, esparfloxacina, lidoflazina.
    2. Fármacos que reducen la exposición a dasatinib, como bloqueadores H2 o inhibidores de la bomba de protones (p. ej., famotidina y omeprazol), que pueden provocar una supresión a largo plazo de la secreción de ácido gástrico. En general, no se recomienda el uso concomitante de bloqueadores H2 o inhibidores de la bomba de protones con dasatinib y se debe considerar el uso de antiácidos en lugar de bloqueadores H2 o inhibidores de la bomba de protones en pacientes que reciben terapia con dasatinib. Sin embargo, dado que casi todos los pacientes con tumores cerebrales malignos recurrentes reciben dexametasona para el aumento de la presión intracraneal, dichos pacientes también deben recibir un tratamiento médico eficaz para prevenir complicaciones relacionadas con el aumento de la secreción de ácido gástrico debido al tratamiento crónico con dexametasona. Por lo tanto, todos los pacientes inscritos en el protocolo actual recibirán un bloqueador H2 estándar (preferido) o un inhibidor de la bomba de protones (IBP) que se administrará diariamente cada noche. Dasatinib se administrará todas las mañanas para maximizar el intervalo de tiempo desde la administración del bloqueador H2 (preferido) o el inhibidor de la bomba de protones (IBP).
    3. Medicamentos que causan hipocalcemia (es decir, Los bisfosfonatos intravenosos se suspenderán durante las primeras 8 semanas de tratamiento con dasatinib debido al riesgo de hipocalcemia).
    4. Cualquier inhibidor de CYP3A4 prohibido; 22. Prisioneros o sujetos que son detenidos obligatoriamente (encarcelados involuntariamente) para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, infecciosa).