Ph. I Dasatinib/przewlekły temozolomid w nawrotowym glejaku złośliwym

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie nawracającego/postępującego glejaka złośliwego grupy WHO 4 (glejak wielopostaciowy lub glejak) lub glejaka złośliwego grupy 3 WHO (gwiaździak anaplastyczny, skąpodrzewiak anaplastyczny lub mieszany glejak anaplastyczny). Wznowa zostanie zdefiniowana na podstawie zmodyfikowanych kryteriów MacDonalda lub na podstawie histopatologicznego potwierdzenia tkanki uzyskanej w wyniku interwencji chirurgicznej. Pacjenci z wcześniejszym glejakiem o niskim stopniu złośliwości kwalifikują się, jeśli ocena histologiczna wykaże transformację do glejaka złośliwego grupy III lub IV wg WHO;
2. > lub = do 18 lat;
3. KPS . lub = do 60%;
4. Pacjenci muszą zgłaszać się z 1., 2. lub 3. nawrotem. Nawrót definiuje się jako postęp po terapii przeciwnowotworowej innej niż operacja, w tym terapii niechirurgicznych, które są uważane za standardowe leczenie glejaka o wysokim stopniu złośliwości, jeśli są stosowane u pacjentów z wcześniejszym glejakiem o niskim stopniu złośliwości. Wcześniejsza terapia musiała obejmować radioterapię wiązką zewnętrzną;
5. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek oceniana na podstawie następujących kryteriów: hematokryt > lub = do 29%, ANC > lub = do 1500/mm3, liczba płytek krwi > lub = do 125 000/mm3, bilirubina całkowita < lub = do 1,5 x GGN , ALT i AST < lub = do 2,5 x GGN (< lub = do 5 x GGN u pacjentów z zajęciem wątroby), INR < 1,5 lub PT/PTT w granicach normy (chyba że stosowane są terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe). Pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe heparyną drobnocząsteczkową będą mogli wziąć udział, jednak doustna warfaryna nie jest dozwolona, ​​z wyjątkiem małej dawki warfaryny (1 mg doustnie DZIENNIE), kreatyniny < 1,5 x GGN, surowicy Na, K+, Mg2+, Fosforan i Ca2+ > lub = do dolnej granicy normy (LLN);
6. Co najmniej 2-tygodniowa przerwa między wcześniejszą resekcją chirurgiczną (1 tydzień na biopsję) a rozpoczęciem schematu badania;
7. Odstęp co najmniej 12 tygodni od zakończenia standardowego, codziennego XRT, chyba że wystąpi jedna z poniższych sytuacji: a) nowy obszar wzmocnienia w obrazowaniu MRI, który znajduje się poza polem XRT; b) nawrót nowotworu potwierdzony biopsją; c) radiologiczne dowody progresji guza na 2 kolejnych skanach w odstępie co najmniej 4 tygodni;
8. Co najmniej 4-tygodniowa przerwa od wcześniejszej chemioterapii (z wyjątkiem nitrozomoczników, które wymagają 6 tygodni), chyba że istnieją jednoznaczne dowody na progresję nowotworu, a pacjent ustąpił po wszystkich przewidywanych toksycznościach wcześniejszej terapii;
9. Odstęp co najmniej 14 dni od narażenia na badane czynniki, chyba że istnieją jednoznaczne dowody na progresję nowotworu, a pacjenci ustąpili po wszystkich przewidywanych działaniach toksycznych po wcześniejszej terapii;
10. Podpisana świadoma zgoda na piśmie, w tym HIPAA, zgodnie z wytycznymi instytucji. Podpisaną świadomą zgodę należy uzyskać przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur związanych z badaniem;
11. Jeśli pacjentki są aktywne seksualnie, będą stosować środki antykoncepcyjne przez cały czas trwania leczenia i przez 3 miesiące po odstawieniu dazatynibu i TMZ;
12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (czułość < lub = do 25 j.m. HCG/l) w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem podawania badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejszy dazatynib. mesylan imatynibu w ciągu ostatnich trzech miesięcy;
2. toksyczność stopnia 3. lub wyższego związana z wcześniejszą terapią TMZ;
3. Wcześniejsza progresja na przedłużonym dziennym TMZ;
4. Ciąża lub karmienie piersią;
5. Historia istotnej współistniejącej choroby;
6. Więcej niż 3 wcześniejsze epizody postępującej choroby;

7. Poważna choroba serca, w tym którekolwiek z poniższych:

   1. zastoinowa niewydolność serca > II klasa NYHA;
   2. niestabilna dusznica bolesna (objawy dusznicy bolesnej w spoczynku);
   3. nowa dławica piersiowa (rozpoczęła się w ciągu ostatnich 3 miesięcy);
   4. zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
   5. jakakolwiek historia klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu (takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes);
   6. niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca; zdiagnozowany wrodzony zespół długiego QT; wydłużony odstęp QTc w elektrokardiogramie przed wejściem (> 450 ms);
8. Nadmierne ryzyko krwawienia określone przez udar w ciągu ostatnich 6 miesięcy, krwawienie do OUN lub wewnątrzgałkowe w wywiadzie lub septyczne zapalenie wsierdzia;
9. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji. (Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed podaniem schematu badania). Aktywne seksualnie kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie badania, w sposób minimalizujący ryzyko niepowodzenia. Przed włączeniem do badania kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o znaczeniu unikania ciąży podczas udziału w badaniu oraz o potencjalnych czynnikach ryzyka niezamierzonej ciąży;
10. Współistniejąca ciężka i/lub niekontrolowana choroba medyczna, która może zagrozić uczestnictwu w badaniu, taka jak wysięk opłucnowy lub osierdziowy dowolnego stopnia, niekontrolowana cukrzyca, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (określane jako ciśnienie skurczowe krwi > 150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 90 mmHg, pomimo optymalnego postępowania medycznego ), czynna klinicznie poważna infekcja > CTCAE Gr.2, klinicznie istotna skaza krwotoczna lub koagulopatia w wywiadzie, w tym zaburzenia czynności płytek krwi (np. znana choroba von Willebranda) lub nabyta skaza krwotoczna w ciągu jednego roku (np. nabyte przeciwciała przeciwko czynnikowi VIII), upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie schematu badania (tj. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, niedrożność jelit lub niemożność połknięcia tabletek), trwające lub niedawno (< lub = do 3 miesięcy) znaczne krwawienia z przewodu pokarmowego;
11. Zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy, w tym przemijające napady niedokrwienne w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
12. Dowolny krwotok/krwawienie > CTCAE Gr.3 w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku;
13. Poważna niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości;
14. Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni od pierwszego badanego leku;
15. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C;
16. Pacjent jest <3 lat wolny od innego pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem: jeśli inny pierwotny nowotwór nie jest obecnie klinicznie istotny lub nie wymaga aktywnej interwencji lub jeśli innym pierwotnym nowotworem złośliwym jest rak podstawnokomórkowy skóry lub rak in situ szyjki macicy. Występowanie jakiejkolwiek innej choroby nowotworowej jest niedopuszczalne;
17. Pacjent niechętny lub niezdolny do przestrzegania protokołu, w tym zdolność połykania całych tabletek lub obecność jakiegokolwiek zespołu złego wchłaniania;
18. Jednoczesne podawanie warfaryny, ryfampicyny lub ziela dziurawca, z wyjątkiem małych dawek warfaryny (1 mg doustnie DZIENNIE);
19. Klinicznie poważna infekcja wymagająca aktywnej interwencji (CTCAE Gr.2 lub wyższy);
20. Hipokaliemia lub hipomagnezemia, jeśli nie można ich skorygować;

21. Leki towarzyszące, rozważ następujące zakazy:

    1. Leki, co do których ogólnie przyjmuje się, że mogą powodować Torsades de Pointes, w tym: (Pacjenci muszą odstawić lek na 7 dni przed rozpoczęciem podawania dazatynibu)

       1. chinidyna, prokainamid, dyzopiramid
       2. amiodaron, sotalol, ibutylid, dofetylid
       3. erytromycyna, klarytromycyna
       4. chlorpromazyna, haloperydol, mezorydazyna, tiorydazyna, pimozyd
       5. cyzapryd, beprydyl, droperydol, metadon, arsen, chlorochina, domperydon, halofantryna, lewometadyl, pentamidyna, sparfloksacyna, lidoflazyna.
    2. Leki zmniejszające ekspozycję na dazatynib, takie jak blokery H2 lub inhibitory pompy protonowej (np. famotydyna i omeprazol), które mogą powodować długotrwałe zahamowanie wydzielania kwasu żołądkowego. Jednoczesne stosowanie blokerów H2 lub inhibitorów pompy protonowej z dazatynibem na ogół nie jest zalecane, a u pacjentów otrzymujących dazatynib należy rozważyć podanie leków zobojętniających sok żołądkowy zamiast blokerów H2 lub inhibitorów pompy protonowej. Jednak biorąc pod uwagę, że prawie wszyscy pacjenci z nawracającym złośliwym guzem mózgu otrzymują deksametazon w celu zwiększenia ciśnienia wewnątrzczaszkowego, tacy pacjenci muszą również otrzymać skuteczną terapię medyczną, aby zapobiec powikłaniom związanym ze zwiększonym wydzielaniem kwasu żołądkowego z powodu przewlekłej terapii deksametazonem. Dlatego wszyscy pacjenci włączeni do obecnego protokołu będą otrzymywać standardową terapię H2-blokerem (preferowany) lub inhibitorem pompy protonowej (PPI), podawanym codziennie każdego wieczoru. Dazatynib będzie podawany codziennie rano w celu maksymalnego wydłużenia czasu od podania H2-blokera (preferowany) lub inhibitora pompy protonowej (PPI).
    3. Leki powodujące hipokalcemię (np. Dożylne bisfosfoniany zostaną wstrzymane przez pierwsze 8 tygodni leczenia dazatynibem ze względu na ryzyko hipokalcemii).
    4. Wszelkie zabronione inhibitory CYP3A4; 22. Więźniowie lub osoby, które są przetrzymywane przymusowo (niedobrowolnie uwięzione) w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. zakaźnej).