Ph. I Dasatinib/Protrahovaný temozolomid u recidivujícího maligního gliomu

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít histologicky potvrzenou diagnózu recidivujícího/progresivního maligního gliomu WHO Gr.4 (multiformní glioblastom nebo gliosarkom) nebo maligního gliomu WHO Gr.3 (anaplastický astrocytom, anaplastický oligodendrogliom nebo anaplastický smíšený gliom). Recidiva bude definována na základě modifikovaných MacDonaldových kritérií nebo na základě histopatologického potvrzení tkáně získané chirurgickým zákrokem. Pacienti s předchozím gliomem nízkého stupně jsou způsobilí, pokud histologické vyšetření prokáže transformaci na maligní gliom WHO Gr.III nebo IV;
2. > nebo = do 18 let;
3. KPS. nebo = do 60 %;
4. Pacienti musí být přítomni v 1., 2. nebo 3. relapsu. Relaps je definován jako progrese po protinádorové léčbě jiné než chirurgické, včetně nechirurgických terapií, které jsou považovány za standardní léčbu gliomu vysokého stupně, pokud jsou podávány pacientům s předchozím gliomem nízkého stupně. Předchozí terapie musí zahrnovat externí radioterapii;
5. Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin hodnocená podle následujících kritérií: hematokrit > nebo = do 29 %, ANC > nebo = do 1 500/mm3, počet krevních destiček > nebo = do 125 000/mm3, celkový bilirubin < nebo = do 1,5 x ULN , ALT a AST < nebo = až 2,5 x ULN ( < nebo = až 5 x ULN u pacientů s postižením jater), INR < 1,5 nebo PT/PTT v normálních mezích (pokud nejsou na terapeutické antikoagulaci). Účast bude umožněna pacientům, kteří dostávají antikoagulační léčbu nízkomolekulárním heparinem, avšak perorální warfarin není povolen s výjimkou nízké dávky warfarinu (1 mg po DENNĚ), kreatininu < 1,5 x ULN, sérový Na, K+, Mg2+, Fosfát a Ca2+ > nebo = k dolní hranici normálu (LLN);
6. interval alespoň 2 týdny mezi předchozí chirurgickou resekcí (1 týden pro biopsii) a zahájením studijního režimu;
7. Interval alespoň 12 týdnů od dokončení standardního denního XRT, pokud nenastane jedna z následujících situací: a) nová oblast vylepšení na MRI zobrazení, která je mimo pole XRT; b) biopsií prokázaný recidivující nádor; c) radiografický důkaz progresivního nádoru na 2 po sobě jdoucích skenech s odstupem alespoň 4 týdnů;
8. interval nejméně 4 týdnů od předchozí chemoterapie (kromě nitrosomočovin, které vyžadují 6 týdnů), pokud neexistuje jednoznačný důkaz progrese nádoru a pacient se zotavil ze všech očekávaných toxicit z předchozí léčby;
9. Interval nejméně 14 dnů od expozice zkoumaným látkám, pokud neexistuje jednoznačný důkaz progrese nádoru a pacienti se nezotavili ze všech očekávaných toxicit z předchozí léčby;
10. Podepsaný písemný informovaný souhlas včetně HIPAA podle institucionálních směrnic. Před jakýmikoli postupy specifickými pro studii je nutné získat podepsaný informovaný souhlas;
11. Pokud jsou pacientky sexuálně aktivní, budou po dobu léčby a po dobu 3 měsíců po vysazení dasatinibu a TMZ užívat antikoncepční opatření;
12. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (citlivost < nebo = na 25 IU HCG/l) do 72 hodin před zahájením podávání studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí dasatinib. imatinib mesylát v předchozích třech měsících;
2. Toxicita 3. nebo vyššího stupně související s předchozí léčbou TMZ;
3. Předchozí progrese na protrahované denní TMZ;
4. Těhotenství nebo kojení;
5. Anamnéza významného souběžného onemocnění;
6. Více než 3 předchozí epizody progresivního onemocnění;

7. Závažné srdeční onemocnění včetně některého z následujících:

   1. městnavé srdeční selhání > třída II NYHA;
   2. nestabilní angina pectoris (anginózní symptomy v klidu);
   3. nová angina pectoris (začala během posledních 3 měsíců);
   4. infarkt myokardu během posledních 6 měsíců;
   5. jakákoliv anamnéza klinicky významných ventrikulárních arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo Torsades de pointes);
   6. nekontrolované městnavé srdeční selhání; diagnostikovaný vrozený syndrom dlouhého QT; prodloužený QTc interval na předvstupním elektrokardiogramu (> 450 ms);
8. Nadměrné riziko krvácení definované jako cévní mozková příhoda během předchozích 6 měsíců, anamnéza CNS nebo nitrooční krvácení nebo septická endokarditida;
9. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce. (Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před podáním studijního režimu). Sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí v průběhu studie používat účinnou metodu antikoncepce tak, aby bylo minimalizováno riziko selhání. Před zařazením do studie musí být ženy ve fertilním věku upozorněny na důležitost vyvarování se těhotenství během účasti ve studii a na potenciální rizikové faktory pro nechtěné těhotenství;
10. Současné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní onemocnění, které by mohlo ohrozit účast ve studii, jako je pleurální nebo perikardiální výpotek jakéhokoli stupně, nekontrolovaný diabetes, nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak > 150 mmHg nebo diastolický tlak > 90 mmHg, navzdory optimální léčbě ), aktivní klinicky závažná infekce > CTCAE Gr.2, anamnéza klinicky významné krvácivé diatézy nebo koagulopatie včetně poruchy funkce krevních destiček (např. známá von Willebrandova choroba) nebo získaná krvácivá porucha během jednoho roku (např. získané protilátky proti faktoru VIII), poškození funkce GI nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studijního režimu (tj. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, neprůchodnost střev nebo neschopnost polykat tablety), probíhající nebo nedávné (< nebo = až 3 měsíce) významné gastrointestinální krvácení;
11. Trombolické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda včetně přechodných ischemických ataků během posledních 6 měsíců;
12. Jakékoli krvácení/krvácení > CTCAE Gr.3 během 4 týdnů od 1. dávky studovaného léku;
13. Závažná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti;
14. Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů po prvním studovaném léku;
15. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo chronická hepatitida B nebo C;
16. Pacient je < 3 roky bez dalšího primárního zhoubného nádoru s výjimkou: v případě, že jiný primární zhoubný nádor není v současné době klinicky významný nebo vyžaduje aktivní intervenci, nebo pokud je jiným primárním zhoubným nádorem bazocelulární karcinom kůže nebo cervikální karcinom in situ. Existence jakéhokoli jiného maligního onemocnění není povolena;
17. Pacient neochotný nebo neschopný dodržovat protokol, včetně schopnosti polykat celé pilulky nebo přítomnost jakéhokoli malabsorpčního syndromu;
18. Současné podávání warfarinu, rifampinu nebo třezalky tečkované, s výjimkou nízké dávky warfarinu (1 mg po DENNĚ);
19. Klinicky závažná infekce vyžadující aktivní zásah (CTCAE Gr.2 nebo vyšší);
20. Hypokalémie nebo hypomagnezémie, pokud ji nelze upravit;

21. Souběžné léky, zvažte následující zákazy:

    1. Léky, u kterých se obecně uznává, že mají riziko způsobující Torsades de Pointes, včetně: (Pacienti musí vysadit lék 7 dní před zahájením léčby dasatinibem)

       1. chinidin, prokainamid, disopyramid
       2. amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid
       3. erythromycin, klarithromycin
       4. chlorpromazin, haloperidol, mesoridazin, thioridazin, pimozid
       5. cisaprid, bepridil, droperidol, metadon, arsen, chlorochin, domperidon, halofantrin, levomethadyl, pentamidin, sparfloxacin, lidoflazin.
    2. Léky, které snižují expozici dasatinibu, jako jsou H2 blokátory nebo inhibitory protonové pumpy (např. famotidin a omeprazol), které mohou způsobit dlouhodobé potlačení sekrece žaludeční kyseliny. Současné užívání H2 blokátorů nebo inhibitorů protonové pumpy s dasatinibem se obecně nedoporučuje a u pacientů léčených dasatinibem by měla být zvážena antacida místo H2 blokátorů nebo inhibitorů protonové pumpy. Avšak vzhledem k tomu, že téměř všichni pacienti s recidivujícím maligním nádorem mozku jsou léčeni dexamethasonem kvůli zvýšenému intrakraniálnímu tlaku, musí tito pacienti také dostávat účinnou lékařskou terapii, aby se zabránilo komplikacím souvisejícím se zvýšenou sekrecí žaludeční kyseliny v důsledku chronické terapie dexamethasonem. Všichni pacienti zařazení do současného protokolu proto dostanou standardní H2 blokátor (preferováno) nebo inhibitor protonové pumpy (PPI), který se bude podávat každý den každý večer. Dasatinib bude podáván každé ráno, aby se maximalizoval časový interval od podání H2 blokátoru (preferováno) nebo inhibitoru protonové pumpy (PPI).
    3. Léky, které způsobují hypokalcémii (tj. IV bisfosfonáty budou vysazeny po dobu prvních 8 týdnů léčby dasatinibem kvůli riziku hypokalcémie).
    4. Jakékoli zakázané inhibitory CYP3A4; 22. Vězni nebo subjekty, které jsou povinně zadržovány (nedobrovolně uvězněny) za účelem léčby psychiatrické nebo fyzické (např. infekční) nemoci.