Ph. I Dasatinib/förlängd temozolomid vid återkommande malignt gliom

Inklusionskriterier:

1. Patienterna måste ha en histologiskt bekräftad diagnos av ett återkommande/progressivt WHO Gr.4 malignt gliom (glioblastoma multiforme eller gliosarcoma) eller WHO Gr.3 malignt gliom (anaplastiskt astrocytom, anaplastiskt oligodendrogliom eller anaplastiskt blandat gliom). Återfall kommer att definieras baserat på de modifierade MacDonald-kriterierna eller baserat på histopatologisk bekräftelse av vävnad som erhållits via kirurgiskt ingrepp. Patienter med tidigare låggradigt gliom är berättigade om histologisk bedömning visar transformation till WHO Gr.III eller IV malignt gliom;
2. > eller = till 18 år;
3. KPS . eller = till 60%;
4. Patienterna måste uppträda i 1:a, 2:a eller 3:e skov. Återfall definieras som progression efter annan anticancerterapi än kirurgi, inklusive icke-kirurgiska behandlingar som anses vara standardbehandling för höggradigt gliom om de ges till patienter med tidigare låggradigt gliom. Tidigare terapi måste ha inkluderat extern strålbehandling;
5. Tillräcklig benmärgs-, lever- och njurfunktion bedömd av följande: hematokrit > eller = till 29 %, ANC > eller = till 1 500/mm3, trombocytantal > eller = till 125 000/mm3, totalt bilirubin < eller = till 1,5 x ULN , ALAT och ASAT < eller = till 2,5 x ULN ( < eller = till 5 x ULN för patienter med leverpåverkan), INR < 1,5 eller en PT/PTT inom normala gränser (såvida inte på terapeutisk antikoagulation). Patienter som får antikoagulationsbehandling med ett lågmolekylärt heparin kommer att tillåtas delta, men oralt warfarin är inte tillåtet förutom lågdos warfarin (1 mg per DAGLIGEN), kreatinin < 1,5 x ULN, Serum Na, K+, Mg2+, Fosfat och Ca2+ > eller = till nedre normalgräns (LLN);
6. Ett intervall på minst 2 veckor mellan tidigare kirurgisk resektion (1 vecka för biopsi) och påbörjande av studieregimen;
7. Ett intervall på minst 12 veckor från slutförandet av standard, daglig XRT, såvida inte något av följande inträffar: a) nytt område av förbättring på MRT-avbildning som ligger utanför XRT-fältet; b) biopsi bevisad återkommande tumör; c) radiografiska bevis på progressiv tumör vid 2 på varandra följande skanningar med minst 4 veckors mellanrum;
8. Ett intervall på minst 4 veckor från tidigare kemoterapi (förutom nitrosourea som kräver 6 veckor) om det inte finns otvetydiga tecken på tumörprogression och patienten har återhämtat sig från alla förväntade toxiciteter från tidigare behandling;
9. Ett intervall på minst 14 dagar från exponering för undersökningsmedel, såvida det inte finns otvetydiga bevis för tumörprogression och patienterna har återhämtat sig från alla förväntade toxiciteter från tidigare behandling;
10. Undertecknat skriftligt informerat samtycke inklusive HIPAA enligt institutionella riktlinjer. Ett undertecknat informerat samtycke måste erhållas före eventuella studiespecifika procedurer;
11. Om de är sexuellt aktiva kommer patienterna att vidta preventivmedel under behandlingens varaktighet och i 3 månader efter avslutad behandling med dasatinib och TMZ;
12. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (känslighet < eller = för 25IU HCG/L) inom 72 timmar innan studieläkemedlets administrering påbörjas.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare dasatinib. imatinibmesylat under de föregående tre månaderna;
2. Grad 3 eller högre toxicitet relaterad till tidigare TMZ-behandling;
3. Tidigare progression på utdragen daglig TMZ;
4. Graviditet eller amning;
5. Historik av betydande samtidig sjukdom;
6. Mer än 3 tidigare episoder av progressiv sjukdom;

7. Betydande hjärtsjukdom inklusive något av följande:

   1. kongestiv hjärtsvikt > klass II NYHA;
   2. instabil angina (anginala symtom i vila);
   3. nystartad angina (började inom de senaste 3 månaderna);
   4. hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna;
   5. någon historia av kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier (såsom ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller Torsades de pointes);
   6. okontrollerad kongestiv hjärtsvikt; diagnostiserat medfödda långt QT-syndrom; förlängt QTc-intervall på elektrokardiogram före inträde (> 450 msek);
8. Överdriven risk för blödning enligt definition av stroke under de senaste 6 månaderna, historia av CNS eller intraokulär blödning, eller septisk endokardit;
9. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar, eller vuxna med reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmetod. (Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar före administrering av studieregimen). Sexuellt aktiva kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste använda en effektiv metod för preventivmedel under studiens gång, på ett sätt så att risken för misslyckande minimeras. Innan studieinskrivningen påbörjas måste fertila kvinnor informeras om vikten av att undvika graviditet under provdeltagande och de potentiella riskfaktorerna för en oavsiktlig graviditet;
10. Samtidig allvarlig och/eller okontrollerad medicinsk sjukdom som kan äventyra deltagandet i studien, såsom pleural eller perikardiell utgjutning av vilken grad som helst, okontrollerad diabetes, okontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck > 150 mmHg eller diastoliskt tryck > 90 mmHg, trots optimal medicinsk behandling ), aktiv kliniskt allvarlig infektion > CTCAE Gr.2, anamnes på kliniskt signifikant blödningsdiates eller koagulopati inklusive störning av trombocytfunktion (t.ex. känd von Willebrands sjukdom) eller förvärvad blödningsrubbning inom ett år (t.ex. förvärvade anti-faktor VIII-antikroppar), försämring av GI-funktionen eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieregimen (dvs. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom, tarmobstruktion eller oförmåga att svälja tabletterna), pågående eller nyligen (< eller = till 3 månader) betydande gastrointestinala blödningar;
11. Trombola eller emboliska händelser såsom cerebrovaskulär olycka inklusive övergående ischemiska attacker under de senaste 6 månaderna;
12. Varje blödning/blödningshändelse > CTCAE Gr.3 inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet;
13. Allvarligt icke-läkande sår, sår eller benfraktur;
14. Större operation, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 4 veckor efter det första studieläkemedlet;
15. Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller kronisk hepatit B eller C;
16. Patienten är < 3 år fri från annan primär malignitet förutom: om den andra primära maligniteten för närvarande inte är kliniskt signifikant eller kräver aktiv intervention, eller om annan primär malignitet är hudcancer i basalcell eller livmoderhalscancer in situ. Förekomst av någon annan malign sjukdom är inte tillåten;
17. Patient som inte vill eller kan följa protokollet inklusive förmåga att svälja hela piller eller förekomst av något malabsorptionssyndrom;
18. Samtidig administrering av warfarin, rifampin eller johannesört, förutom lågdos warfarin (1 mg per DAGLIG);
19. Kliniskt allvarlig infektion som kräver aktiv intervention (CTCAE Gr.2 eller högre);
20. Hypokalemi eller hypomagnesemi om det inte kan korrigeras;

21. Samtidig medicinering, överväg följande förbud:

    1. Läkemedel som är allmänt accepterade att ha en risk att orsaka Torsades de Pointes inklusive: (Patienter måste avbryta behandlingen 7 dagar innan dasatinib påbörjas)

       1. kinidin, prokainamid, disopyramid
       2. amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid
       3. erytromycin, klaritromycin
       4. klorpromazin, haloperidol, mesoridazin, tioridazin, pimozid
       5. cisaprid, bepridil, droperidol, metadon, arsenik, klorokin, domperidon, halofantrin, levometadyl, pentamidin, sparfloxacin, lidoflazin.
    2. Läkemedel som minskar exponeringen för dasatinib såsom H2-blockerare eller protonpumpshämmare (t.ex. famotidin och omeprazol), vilket kan orsaka långvarig hämning av magsyrasekretionen. Samtidig användning av H2-blockerare eller protonpumpshämmare med dasatinib rekommenderas i allmänhet inte och antacida bör övervägas i stället för H2-blockerare eller protonpumpshämmare hos patienter som får dasatinibbehandling. Men med tanke på att nästan alla återkommande patienter med maligna hjärntumörer går på dexametason för ökat intrakraniellt tryck, måste sådana patienter också få effektiv medicinsk behandling för att förhindra komplikationer relaterade till ökad magsyrasekretion på grund av kronisk dexametasonbehandling. Därför kommer alla patienter som är inskrivna på det aktuella protokollet att få standardbehandling med H2-blockerare (föredraget) eller protonpumpshämmare (PPI) som ska administreras dagligen varje kväll. Dasatinib kommer att administreras varje morgon för att maximera tidsintervallet från administrerad H2-blockerare (föredraget) eller protonpumpshämmare (PPI).
    3. Läkemedel som orsakar hypokalcemi (dvs. IV bisfosfonater kommer att avbrytas under de första 8 veckorna av dasatinibbehandling på grund av risk för hypokalcemi).
    4. Eventuella förbjudna CYP3A4-hämmare; 22. Fångar eller försökspersoner som är tvångsfängslade (ofrivilligt fängslade) för behandling av antingen en psykiatrisk eller fysisk (t.ex. infektionssjukdom).