Ph. I 재발성 악성 신경교종에서 다사티닙/연장된 테모졸로마이드

포함 기준:

1. 환자는 재발성/진행성 WHO Gr.4 악성 신경교종(다형 교모세포종 또는 교육종) 또는 WHO Gr.3 악성 신경교종(역형성 성상세포종, 역형성 핍지교종 또는 역형성 혼합 신경교종)의 조직학적으로 확인된 진단을 받아야 합니다. 재발은 수정된 MacDonald 기준 또는 외과 개입을 통해 얻은 조직의 조직병리학적 확인을 기반으로 정의됩니다. 조직학적 평가에서 WHO Gr.III 또는 IV 악성 신경교종으로의 변형이 입증되는 경우 이전에 저등급 신경교종을 앓았던 환자가 자격이 있습니다.
2. > 또는 = ~ 18세;
3. 한전KPS . 또는 = 60%;
4. 환자는 1차, 2차 또는 3차 재발을 나타내야 합니다. 재발은 이전에 저등급 신경교종 환자에게 투여한 경우 고급 신경교종에 대한 표준 치료로 간주되는 비수술 요법을 포함하여 수술 이외의 항암 요법 이후의 진행으로 정의됩니다. 이전 치료에는 외부 빔 방사선 치료가 포함되어야 합니다.
5. 다음에 의해 평가된 적절한 골수, 간 및 신장 기능: 헤마토크릿 > 또는 = ~ 29%, ANC > 또는 = ~ 1,500/mm3, 혈소판 수 > 또는 = ~ 125,000/mm3, 총 빌리루빈 < 또는 = ~ 1.5 x ULN , ALT 및 AST < 또는 = ULN의 2.5배까지(< 또는 = 간 침범 환자의 경우 ULN의 5배), INR < 1.5 또는 정상 범위 내의 PT/PTT(치료적 항응고제를 사용하지 않는 한). 저분자량 ​​헤파린으로 항응고 치료를 받는 환자는 참여가 허용되지만 경구 와파린은 저용량 와파린(1mg po DAILY), 크레아티닌 < 1.5 x ULN, 혈청 Na, K+, Mg2+, 인산염 및 Ca2+ > 또는 = 정상 하한(LLN);
6. 이전 외과적 절제(생검의 경우 1주)와 연구 요법의 시작 사이에 적어도 2주의 간격;
7. 다음 중 하나가 발생하지 않는 한 표준 일일 XRT 완료 후 최소 12주의 간격: a) XRT 필드 외부에 있는 MRI 영상의 새로운 향상 영역 b) 생검으로 입증된 재발성 종양; c) 최소 4주 간격으로 2회 연속 스캔에서 진행성 종양의 방사선학적 증거;
8. 종양 진행의 명백한 증거가 없고 환자가 이전 치료에서 예상되는 모든 독성에서 회복된 경우를 제외하고 이전 화학 요법으로부터 최소 4주의 간격(6주가 필요한 니트로소우레아 제외);
9. 종양 진행의 명백한 증거가 없고 환자가 이전 요법에서 예상되는 모든 독성에서 회복된 경우를 제외하고 시험용 제제에 대한 노출로부터 최소 14일의 간격;
10. 기관 지침에 따라 HIPAA를 포함하여 서명된 서면 동의서. 연구 특정 절차 이전에 서명된 사전 동의를 얻어야 합니다.
11. 성생활을 하는 경우, 환자는 치료 기간 동안 및 다사티닙 및 TMZ 중단 후 3개월 동안 피임 조치를 취합니다.
12. 가임 여성은 연구 약물 투여 시작 전 72시간 이내에 음성 혈청 또는 소변 임신 검사(25IU HCG/L에 대한 민감도 < 또는 =)를 가져야 합니다.

제외 기준:

1. 프리다사티닙. 이전 3개월 동안의 이마티닙 메실레이트;
2. 이전 TMZ 요법과 관련된 3등급 이상의 독성;
3. 장기간의 일일 TMZ에 대한 사전 진행;
4. 임신 또는 모유 수유;
5. 중대한 동시 질병의 병력;
6. 진행성 질환의 이전 3회 이상의 에피소드;

7. 다음 중 하나를 포함하는 심각한 심장 질환:

   1. 울혈성 심부전 > 클래스 II NYHA;
   2. 불안정 협심증(안정시 협심증 증상);
   3. 새로운 발병 협심증(지난 3개월 이내에 시작됨);
   4. 지난 6개월 이내의 심근경색;
   5. 임상적으로 유의한 심실 부정맥(예: 심실 빈맥, 심실 세동 또는 Torsades de pointes)의 병력;
   6. 조절되지 않는 울혈성 심부전; 진단된 선천성 긴 QT 증후군; 진입 전 심전도에서 연장된 QTc 간격(> 450msec);
8. 이전 6개월 이내의 뇌졸중, CNS 또는 안구 내 출혈 또는 패혈성 심내막염으로 정의된 과도한 출혈 위험;
9. 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성 환자 또는 효과적인 피임 방법을 사용하지 않는 가임 성인. (가임 여성은 연구 요법을 투여하기 전 72시간 이내에 혈청 임신 검사가 음성이어야 합니다). 성적으로 활동적인 가임 여성(WOCBP)은 연구 과정 동안 실패 위험을 최소화하는 방식으로 효과적인 피임 방법을 사용해야 합니다. 연구 등록 전에, 가임 여성은 시험 참여 기간 동안 임신을 피하는 것의 중요성과 의도하지 않은 임신에 대한 잠재적 위험 요소에 대해 조언을 받아야 합니다.
10. 모든 등급의 흉막 또는 심낭 삼출액, 조절되지 않는 당뇨병, 조절되지 않는 고혈압(최적의 의료 관리에도 불구하고 수축기 혈압 > 150mmHg 또는 확장기 혈압 > 90mmHg으로 정의됨)과 같이 연구 참여를 손상시킬 수 있는 동시 중증 및/또는 조절되지 않는 의학적 질병 ), 활동성 임상적으로 심각한 감염 > CTCAE Gr.2, 임상적으로 유의한 출혈 체질 또는 혈소판 기능 장애를 포함한 응고병증의 병력(예: 알려진 폰 빌레브란트병) 또는 1년 이내의 후천성 출혈 장애(예: 후천성 항인자 VIII 항체), GI 기능 장애 또는 연구 요법의 흡수를 유의하게 변경할 수 있는 GI 질환(즉, 궤양성 질환, 조절되지 않는 메스꺼움, 구토, 설사, 흡수장애 증후군, 장 폐쇄 또는 정제를 삼킬 수 없음), 진행 중이거나 최근(< 또는 = ~ 3개월) 상당한 위장관 출혈;
11. 지난 6개월 이내에 일과성 허혈 발작을 포함한 뇌혈관 사고와 같은 혈전 또는 색전 사건;
12. 모든 출혈/출혈 사례 > 연구 약물의 첫 번째 투여 4주 이내 > CTCAE Gr.3;
13. 심각한 치유되지 않는 상처, 궤양 또는 골절;
14. 1차 연구 약물 투여 4주 이내의 대수술, 개복 생검 또는 심각한 외상;
15. 알려진 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 또는 만성 B형 또는 C형 간염;
16. 다른 원발성 악성 종양이 현재 임상적으로 중요하지 않거나 적극적인 개입이 필요한 경우 또는 기타 원발성 악성 종양이 기저 세포 피부암 또는 자궁경부 상피내암종인 경우를 제외하고 환자에게 다른 원발성 악성 종양이 3년 미만입니다. 다른 악성 질병의 존재는 허용되지 않습니다.
17. 전체 알약을 삼킬 수 있는 능력 또는 흡수 장애 증후군의 존재를 포함하여 프로토콜을 준수하기를 꺼리거나 준수할 수 없는 환자
18. 저용량 와파린(1mg po DAILY)을 제외한 와파린, 리팜핀 또는 St. John's Wort의 동시 투여;
19. 적극적인 개입이 필요한 임상적으로 심각한 감염(CTCAE Gr.2 이상),
20. 교정할 수 없는 경우 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증;

21. 병용 약물의 경우 다음 금지 사항을 고려하십시오.

    1. 다음을 포함하여 Torsades de Pointes를 유발할 위험이 있는 것으로 일반적으로 인정되는 약물: (환자는 dasatinib을 시작하기 7일 전에 약물을 중단해야 합니다.)

       1. 퀴니딘, 프로카인아미드, 디소피라미드
       2. 아미오다론, 소탈롤, 이부틸리드, 도페틸리드
       3. 에리스로마이신, 클라리스로마이신
       4. 클로르프로마진, 할로페리돌, 메소리다진, 티오리다진, 피모지드
       5. 시사프리드, 베프리딜, 드로페리돌, 메타돈, 비소, 클로로퀸, 돔페리돈, 할로판트린, 레보메타딜, 펜타미딘, 스파플록사신, 리도플라진.
    2. 장기간 위산 분비를 억제할 수 있는 H2 차단제 또는 프로톤 펌프 억제제(예: 파모티딘 및 오메프라졸)와 같은 다사티닙 노출을 줄이는 약물. 다사티닙과 H2 차단제 또는 양성자 펌프 억제제의 병용은 일반적으로 권장되지 않으며 다사티닙 치료를 받는 환자에서 H2 차단제 또는 양성자 펌프 억제제 대신 제산제를 고려해야 합니다. 그러나 거의 모든 재발성 악성 뇌종양 환자가 두개내압 상승을 위해 dexamethasone을 복용하고 있는 점을 고려할 때 이러한 환자도 만성 dexamethasone 치료로 인한 위산분비 증가와 관련된 합병증을 예방하기 위해 효과적인 약물치료를 받아야 한다. 따라서 현재 프로토콜에 등록된 모든 환자는 매일 저녁 표준 H2 차단제(선호) 또는 양성자 펌프 억제제(PPI) 요법을 매일 저녁 투여받게 됩니다. 다사티닙은 H2 차단제(선호) 또는 양성자 펌프 억제제(PPI) 투여로부터의 시간 간격을 최대화하기 위해 매일 아침 투여됩니다.
    3. 저칼슘혈증을 유발하는 약물(즉, IV 비스포스포네이트는 저칼슘혈증의 위험 때문에 dasatinib 요법의 처음 8주 동안 보류됩니다.
    4. 모든 금지된 CYP3A4 억제제, 22. 정신 질환 또는 신체 질환(예: 전염병) 치료를 위해 강제 구금(비자발적으로 감금)된 수감자 또는 피험자.