Ph. I Dasatinib/Temozolomide protratta nel glioma maligno ricorrente

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di glioma maligno ricorrente/progressivo WHO Gr.4 (glioblastoma multiforme o gliosarcoma) o glioma maligno WHO Gr.3 (astrocitoma anaplastico, oligodendroglioma anaplastico o glioma misto anaplastico). La recidiva sarà definita sulla base dei criteri MacDonald modificati o sulla base della conferma istopatologica del tessuto ottenuto mediante intervento chirurgico. I pazienti con precedente glioma di basso grado sono eleggibili se la valutazione istologica dimostra la trasformazione in glioma maligno WHO Gr.III o IV;
2. > o = a 18 anni;
3. KPS. o = al 60%;
4. I pazienti devono presentarsi in 1a, 2a o 3a ricaduta. La recidiva è definita come progressione dopo terapia antitumorale diversa dalla chirurgia, comprese le terapie non chirurgiche che sono considerate trattamento standard per il glioma di alto grado se somministrate a pazienti con precedente glioma di basso grado. La terapia precedente deve aver incluso la radioterapia a fasci esterni;
5. Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale valutata in base a quanto segue: ematocrito > o = fino a 29%, ANC > o = fino a 1.500/mm3, conta piastrinica > o = fino a 125.000/mm3, bilirubina totale < o = fino a 1,5 x ULN , ALT e AST < o = a 2,5 x ULN (< o = a 5 x ULN per pazienti con interessamento epatico), INR < 1,5 o un PT/PTT entro i limiti normali (a meno che non sia in terapia anticoagulante). Saranno ammessi a partecipare i pazienti che ricevono un trattamento anticoagulante con eparina a basso peso molecolare, tuttavia il warfarin orale non è consentito ad eccezione di warfarin a basso dosaggio (1 mg PO GIORNALMENTE), creatinina < 1,5 x ULN, Na sierico, K+, Mg2+, Fosfato e Ca2+ > o = al limite inferiore della norma (LLN);
6. Un intervallo di almeno 2 settimane tra la precedente resezione chirurgica (1 settimana per la biopsia) e l'inizio del regime di studio;
7. Un intervallo di almeno 12 settimane dal completamento della XRT giornaliera standard, a meno che non si verifichi una delle seguenti condizioni: a) nuova area di miglioramento dell'imaging MRI che si trova al di fuori del campo XRT; b) tumore recidivante comprovato dalla biopsia; c) evidenza radiografica di tumore progressivo su 2 scansioni consecutive ad almeno 4 settimane di distanza;
8. Un intervallo di almeno 4 settimane dalla chemioterapia precedente (ad eccezione delle nitrosouree che richiedono 6 settimane) a meno che non vi sia evidenza inequivocabile di progressione del tumore e il paziente si sia ripreso da tutte le tossicità previste dalla terapia precedente;
9. Un intervallo di almeno 14 giorni dall'esposizione agli agenti sperimentali, a meno che non vi siano prove inequivocabili di progressione del tumore e i pazienti si siano ripresi da tutte le tossicità previste dalla terapia precedente;
10. Consenso informato scritto firmato incluso HIPAA secondo le linee guida istituzionali. Un consenso informato firmato deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio;
11. Se sessualmente attivi, i pazienti prenderanno misure contraccettive per la durata dei trattamenti e per 3 mesi dopo l'interruzione di dasatinib e TMZ;
12. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità < o = a 25 UI HCG/L) entro 72 ore prima dell'inizio della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Il precedente dasatinib. Imatinib mesilato nei tre mesi precedenti;
2. Tossicità di grado 3 o superiore correlata alla precedente terapia con TMZ;
3. Precedente progressione su TMZ giornaliero prolungato;
4. Gravidanza o allattamento;
5. Storia di malattia simultanea significativa;
6. Più di 3 precedenti episodi di malattia progressiva;

7. Malattia cardiaca significativa inclusa una delle seguenti:

   1. insufficienza cardiaca congestizia > classe II NYHA;
   2. angina instabile (sintomi anginosi a riposo);
   3. angina di nuova insorgenza (cominciata negli ultimi 3 mesi);
   4. infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi;
   5. qualsiasi storia di aritmie ventricolari clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsione di punta);
   6. insufficienza cardiaca congestizia incontrollata; sindrome del QT lungo congenita diagnosticata; intervallo QTc prolungato all'elettrocardiogramma pre-ingresso (> 450 msec);
8. Rischio eccessivo di sanguinamento come definito da ictus nei 6 mesi precedenti, storia di SNC o sanguinamento intraoculare o endocardite settica;
9. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite. (Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima della somministrazione del regime in studio). Le donne sessualmente attive in età fertile (WOCBP) devono utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite durante il corso dello studio, in modo tale da ridurre al minimo il rischio di fallimento. Prima dell'arruolamento nello studio, le donne in età fertile devono essere informate dell'importanza di evitare la gravidanza durante la partecipazione allo studio e dei potenziali fattori di rischio per una gravidanza non intenzionale;
10. Malattie mediche concomitanti gravi e/o non controllate che potrebbero compromettere la partecipazione allo studio come versamento pleurico o pericardico di qualsiasi grado, diabete non controllato, ipertensione non controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg, nonostante una gestione medica ottimale ), infezione attiva clinicamente grave > CTCAE Gr.2, anamnesi di diatesi emorragica clinicamente significativa o coagulopatia incluso disturbo della funzione piastrinica (ad es. nota malattia di von Willebrand) o disturbo emorragico acquisito entro un anno (ad es. anticorpi anti-fattore VIII acquisiti), compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento del regime in studio malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, occlusione intestinale o incapacità di deglutire le compresse), sanguinamento gastrointestinale significativo in corso o recente (< o = a 3 mesi);
11. Eventi trombolici o embolici come accidenti cerebrovascolari inclusi attacchi ischemici transitori negli ultimi 6 mesi;
12. Qualsiasi evento di emorragia/sanguinamento > CTCAE Gr.3 entro 4 settimane dalla 1a dose del farmaco oggetto dello studio;
13. Ferita grave non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea;
14. Chirurgia maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 4 settimane dal 1o farmaco in studio;
15. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite cronica B o C;
16. - Il paziente è < 3 anni libero da un altro tumore maligno primitivo tranne: se l'altro tumore maligno primario non è attualmente clinicamente significativo o richiede un intervento attivo, o se l'altro tumore maligno primario è un carcinoma cutaneo a cellule basali o un carcinoma cervicale in situ. L'esistenza di qualsiasi altra malattia maligna non è permessa;
17. Paziente che non vuole o non è in grado di rispettare il protocollo, inclusa la capacità di ingoiare pillole intere o la presenza di qualsiasi sindrome da malassorbimento;
18. Somministrazione concomitante di warfarin, rifampicina o erba di San Giovanni, ad eccezione di warfarin a basso dosaggio (1 mg PO GIORNALMENTE);
19. Infezione clinicamente grave che richiede un intervento attivo (CTCAE Gr.2 o superiore);
20. Ipokaliemia o ipomagnesiemia se non può essere corretta;

21. Farmaci concomitanti, considerare i seguenti divieti:

    1. Farmaci che sono generalmente accettati per avere un rischio di causare torsioni di punta, tra cui: (I pazienti devono interrompere il farmaco 7 giorni prima di iniziare dasatinib)

       1. chinidina, procainamide, disopiramide
       2. amiodarone, sotalolo, ibutilide, dofetilide
       3. eritromicina, claritromicina
       4. clorpromazina, aloperidolo, mesoridazina, tioridazina, pimozide
       5. cisapride, bepridil, droperidolo, metadone, arsenico, clorochina, domperidone, alofantrina, levomethadil, pentamidina, sparfloxacina, lidoflazina.
    2. Farmaci che riducono l'esposizione a dasatinib come gli anti-H2 o gli inibitori della pompa protonica (ad es. famotidina e omeprazolo), che possono causare la soppressione a lungo termine della secrezione acida gastrica. L'uso concomitante di H2-antagonisti o inibitori della pompa protonica con dasatinib in generale non è raccomandato e gli antiacidi devono essere considerati al posto degli H2-antagonisti o degli inibitori della pompa protonica nei pazienti in terapia con dasatinib. Tuttavia, dato che quasi tutti i pazienti con tumore cerebrale maligno ricorrente sono in trattamento con desametasone per l'aumento della pressione intracranica, tali pazienti devono anche ricevere una terapia medica efficace per prevenire le complicanze legate all'aumento della secrezione acida gastrica dovuta alla terapia cronica con desametasone. Pertanto, tutti i pazienti arruolati nell'attuale protocollo riceveranno una terapia standard con bloccanti H2 (preferiti) o inibitori della pompa protonica (PPI) da somministrare quotidianamente ogni sera. Dasatinib verrà somministrato ogni mattina per massimizzare l'intervallo di tempo dalla somministrazione di H2 bloccante (preferito) o inibitore della pompa protonica (PPI).
    3. Farmaci che causano ipocalcemia (es. I bifosfonati EV saranno sospesi per le prime 8 settimane di terapia con dasatinib a causa del rischio di ipocalcemia).
    4. Eventuali inibitori del CYP3A4 proibiti; 22. Detenuti o soggetti che sono detenuti forzatamente (incarcerati involontariamente) per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad esempio, infettiva).