Ph. I Dasatinibe/Temozolomida Protraída em Glioma Maligno Recorrente

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter um diagnóstico confirmado histologicamente de glioma maligno Gr.4 recorrente/progressivo da OMS (glioblastoma multiforme ou gliossarcoma) ou glioma maligno Gr.3 da OMS (astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico ou glioma misto anaplásico). A recorrência será definida com base nos critérios modificados de MacDonald ou com base na confirmação histopatológica do tecido obtido por meio de intervenção cirúrgica. Pacientes com glioma prévio de baixo grau são elegíveis se a avaliação histológica demonstrar transformação para glioma maligno Gr.III ou IV da OMS;
2. > ou = a 18 anos;
3. KPS . ou = a 60%;
4. Os pacientes devem estar apresentando na 1ª, 2ª ou 3ª recaída. A recidiva é definida como progressão após terapia anticancerígena diferente da cirurgia, incluindo terapias não cirúrgicas que são consideradas tratamento padrão para glioma de alto grau se administradas a pacientes com glioma de baixo grau anterior. A terapia anterior deve ter incluído radioterapia de feixe externo;
5. Medula óssea, função hepática e renal adequadas conforme avaliado pelo seguinte: Hematócrito > ou = a 29%, CAN > ou = a 1.500/mm3, Contagem de plaquetas > ou = a 125.000/mm3, Bilirrubina total < ou = a 1,5 x LSN , ALT e AST < ou = a 2,5 x LSN (< ou = a 5 x LSN para pacientes com envolvimento hepático), INR < 1,5 ou um PT/PTT dentro dos limites normais (a menos que em anticoagulação terapêutica). Pacientes recebendo tratamento anticoagulante com heparina de baixo peso molecular poderão participar, no entanto, varfarina oral não é permitida, exceto varfarina em baixa dose (1mg VO DIARIAMENTE), Creatinina < 1,5 x LSN, Soro Na, K+, Mg2+, Fosfato e Ca2+ > ou = ao Limite Inferior do Normal (LLN);
6. Um intervalo de pelo menos 2 semanas entre a ressecção cirúrgica anterior (1 semana para biópsia) e o início do regime de estudo;
7. Um intervalo de pelo menos 12 semanas a partir da conclusão do XRT diário padrão, a menos que ocorra um dos seguintes: a) nova área de realce na imagem de RM que está fora do campo XRT; b) tumor recorrente comprovado por biópsia; c) evidência radiográfica de tumor progressivo em 2 varreduras consecutivas com pelo menos 4 semanas de intervalo;
8. Um intervalo de pelo menos 4 semanas desde a quimioterapia anterior (exceto nitrosouréias que requerem 6 semanas), a menos que haja evidência inequívoca de progressão do tumor e o paciente tenha se recuperado de todas as toxicidades antecipadas da terapia anterior;
9. Um intervalo de pelo menos 14 dias a partir da exposição aos agentes em investigação, a menos que haja evidência inequívoca de progressão do tumor e os pacientes tenham se recuperado de todas as toxicidades antecipadas da terapia anterior;
10. Consentimento informado assinado por escrito, incluindo HIPAA, de acordo com as diretrizes institucionais. Um consentimento informado assinado deve ser obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo;
11. Se sexualmente ativo, os pacientes tomarão medidas contraceptivas durante os tratamentos e por 3 meses após a descontinuação de dasatinibe e TMZ;
12. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade < ou = a 25IU HCG/L) dentro de 72 horas antes do início da administração do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Antes dasatinib. Mesilato de imatinibe nos últimos três meses;
2. Toxicidade de Grau 3 ou maior relacionada à terapia anterior com TMZ;
3. Progressão anterior em TMZ diário prolongado;
4. Gravidez ou amamentação;
5. História de doença concomitante significativa;
6. Mais de 3 episódios anteriores de doença progressiva;

7. Doença cardíaca significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

   1. insuficiência cardíaca congestiva > classe II NYHA;
   2. angina instável (sintomas anginosos em repouso);
   3. angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses);
   4. infarto do miocárdio nos últimos 6 meses;
   5. qualquer história de arritmias ventriculares clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsades de pointes);
   6. insuficiência cardíaca congestiva descontrolada; diagnóstico de síndrome do QT longo congênito; prolongamento do intervalo QTc no eletrocardiograma pré-entrada (> 450 mseg);
8. Risco excessivo de sangramento definido por acidente vascular cerebral nos últimos 6 meses, história de SNC ou sangramento intraocular ou endocardite séptica;
9. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando, ou adultos com potencial reprodutivo que não utilizam um método eficaz de controle de natalidade. (Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes da administração do regime de estudo). As mulheres sexualmente ativas com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar um método eficaz de controle de natalidade durante o estudo, de forma que o risco de falha seja minimizado. Antes da inscrição no estudo, as mulheres com potencial para engravidar devem ser avisadas sobre a importância de evitar a gravidez durante a participação no estudo e os possíveis fatores de risco para uma gravidez não intencional;
10. Doença médica grave e/ou não controlada concomitante que poderia comprometer a participação no estudo, como derrame pleural ou pericárdico de qualquer grau, diabetes não controlada, hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica > 150 mmHg ou pressão diastólica > 90 mmHg, apesar do tratamento médico ideal ), infecção clinicamente grave ativa > CTCAE Gr.2, história de diátese hemorrágica clinicamente significativa ou coagulopatia incluindo distúrbio da função plaquetária (p. doença de von Willebrand conhecida) ou distúrbio hemorrágico adquirido dentro de um ano (por exemplo, anticorpos anti-fator VIII adquiridos), comprometimento da função GI ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção do regime de estudo (ou seja, doença ulcerativa, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção, obstrução intestinal ou incapacidade de engolir os comprimidos), sangramento gastrointestinal significativo contínuo ou recente (< ou = a 3 meses);
11. Eventos trombólicos ou embólicos, como acidente vascular cerebral, incluindo ataques isquêmicos transitórios nos últimos 6 meses;
12. Qualquer evento de hemorragia/sangramento > CTCAE Gr.3 dentro de 4 semanas da 1ª dose do medicamento do estudo;
13. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea;
14. Cirurgia de grande porte, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após o primeiro medicamento do estudo;
15. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite crônica B ou C;
16. O paciente está < 3 anos livre de outra malignidade primária, exceto: se a outra malignidade primária não for clinicamente significativa ou requerer intervenção ativa, ou se outra malignidade primária for um câncer de pele basocelular ou um carcinoma cervical in situ. A existência de qualquer outra doença maligna não é permitida;
17. Paciente relutante ou incapaz de cumprir o protocolo, incluindo a capacidade de engolir comprimidos inteiros ou presença de qualquer síndrome de má absorção;
18. Administração concomitante de varfarina, rifampicina ou erva de São João, exceto varfarina em baixa dose (1mg VO DIARIAMENTE);
19. Infecção clinicamente grave que requer intervenção ativa (CTCAE Gr.2 ou superior);
20. Hipocalemia ou hipomagnesemia se não puder ser corrigida;

21. Medicamentos concomitantes, considere as seguintes proibições:

    1. Medicamentos geralmente aceitos como tendo risco de causar Torsades de Pointes, incluindo: (Os pacientes devem descontinuar o medicamento 7 dias antes de iniciar o dasatinibe)

       1. quinidina, procainamida, disopiramida
       2. amiodarona, sotalol, ibutilida, dofetilida
       3. eritromicina, claritromicina
       4. clorpromazina, haloperidol, mesoridazina, tioridazina, pimozida
       5. cisaprida, bepridil, droperidol, metadona, arsênico, cloroquina, domperidona, halofantrina, levometadil, pentamidina, esparfloxacina, lidoflazina.
    2. Medicamentos que reduzem a exposição ao dasatinibe, como bloqueadores H2 ou inibidores da bomba de prótons (por exemplo, famotidina e omeprazol), que podem causar supressão a longo prazo da secreção ácida gástrica. O uso concomitante de bloqueadores H2 ou inibidores da bomba de prótons com dasatinibe geralmente não é recomendado e antiácidos devem ser considerados no lugar de bloqueadores H2 ou inibidores da bomba de prótons em pacientes recebendo tratamento com dasatinibe. No entanto, dado que quase todos os pacientes com tumores cerebrais malignos recorrentes estão em uso de dexametasona para aumento da pressão intracraniana, esses pacientes também devem receber terapia médica eficaz para prevenir complicações relacionadas ao aumento da secreção de ácido gástrico devido à terapia crônica com dexametasona. Portanto, todos os pacientes inscritos no protocolo atual receberão terapia com bloqueador H2 padrão (preferencial) ou inibidor de bomba de prótons (IBP) a ser administrada diariamente todas as noites. O dasatinibe será administrado todas as manhãs para maximizar o intervalo de tempo entre o bloqueador H2 administrado (preferencial) ou o inibidor da bomba de prótons (IBP).
    3. Drogas que causam hipocalcemia (ou seja, Os bisfosfonatos IV serão suspensos durante as primeiras 8 semanas de terapia com dasatinibe devido ao risco de hipocalcemia).
    4. Quaisquer inibidores CYP3A4 proibidos; 22. Prisioneiros ou indivíduos detidos compulsoriamente (encarcerados involuntariamente) para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física (por exemplo, infecciosa).