Ph. I. Dasatinib/Elhúzódó temozolomid visszatérő rosszindulatú gliomában

Bevételi kritériumok:

1. A betegeknek szövettanilag megerősített diagnózissal kell rendelkezniük egy visszatérő/progresszív WHO Gr.4 malignus gliomával (glioblastoma multiforme vagy gliosarcoma) vagy WHO Gr.3 malignus gliomával (anaplasztikus asztrocitóma, anaplasztikus oligodendroglioma vagy anaplasztikus vegyes glioma). A kiújulást a módosított MacDonald-kritériumok vagy a szövet sebészeti beavatkozással nyert hisztopatológiai megerősítése alapján határozzák meg. Korábban alacsony fokú gliomában szenvedő betegek jogosultak arra, hogy a szövettani vizsgálat WHO Gr.III vagy IV malignus gliómává való átalakulást igazoljon;
2. > vagy = 18 év/év;
3. KPS . vagy = 60%-ig;
4. A betegeknek az 1., 2. vagy 3. relapszusban kell megjelenniük. Relapszusnak minősül a műtéttől eltérő rákellenes kezelést követő progresszió, beleértve azokat a nem sebészeti terápiákat is, amelyek a magas fokú glióma standard kezelésének minősülnek, ha korábban alacsony fokú gliomában szenvedő betegeknek adják. A korábbi kezelésnek tartalmaznia kellett külső sugárterápiát;
5. Megfelelő csontvelő-, máj- és vesefunkció a következők szerint: hematokrit > vagy = 29%, ANC > vagy = 1500/mm3, vérlemezkeszám > vagy = 125 000/mm3, összbilirubin < vagy = 1,5 x ULN , ALT és AST < vagy = a normálérték felső határának 2,5-szerese (< vagy = a normálérték felső határának 5-szöröse májérintett betegeknél), INR < 1,5 vagy a PT/PTT a normál határokon belül (kivéve, ha terápiás véralvadásgátlót alkalmaznak). A kis molekulatömegű heparinnal végzett véralvadásgátló kezelésben részesülő betegek részt vehetnek, de orális warfarin nem megengedett, kivéve az alacsony dózisú warfarint (1 mg per NAPI), kreatinin < 1,5 x ULN, szérum Na, K+, Mg2+, Foszfát és Ca2+ > vagy = a normálérték alsó határáig (LLN);
6. Legalább 2 hetes intervallum az előző műtéti reszekció (1 hét biopsziához) és a vizsgálati séma megkezdése között;
7. Legalább 12 hetes intervallum a standard, napi XRT befejezése után, kivéve, ha az alábbiak valamelyike ​​következik be: a) az MRI képalkotáson az XRT-mezőn kívül eső új fejlesztési terület; b) biopsziával igazolt visszatérő daganat; c) progresszív daganat röntgenfelvétele két egymást követő, legalább 4 hetes időközzel végzett vizsgálaton;
8. Legalább 4 hetes intervallum az előző kemoterápia után (kivéve a nitrozoureát, amely 6 hetet igényel), kivéve, ha egyértelmű bizonyíték van a tumor progressziójára, és a beteg felépült a korábbi kezelés során várható összes toxicitásból;
9. Legalább 14 napos intervallum a vizsgálati szerekkel való érintkezés után, kivéve, ha egyértelmű bizonyíték van a tumor progressziójára, és a betegek felépültek a korábbi kezelés során várható összes toxicitásból;
10. Aláírt írásos beleegyezés, beleértve a HIPAA-t az intézményi irányelvek szerint. Bármilyen vizsgálatspecifikus eljárás előtt aláírt, tájékozott beleegyezést kell szerezni;
11. Ha szexuálisan aktív, a betegek fogamzásgátlást fognak alkalmazni a kezelések időtartama alatt, valamint a dasatinib és a TMZ abbahagyását követő 3 hónapig;
12. A fogamzóképes korban lévő nőknek negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell mutatniuk (érzékenység < vagy = 25 NE HCG/L) a vizsgálati gyógyszer alkalmazásának megkezdése előtt 72 órán belül.

Kizárási kritériumok:

1. Előzetes dasatinib. Imatinib-mezilát az előző három hónapban;
2. 3. fokozatú vagy nagyobb fokú toxicitás a korábbi TMZ-kezeléshez kapcsolódóan;
3. Előzetes progresszió elhúzódó napi TMZ esetén;
4. Terhesség vagy szoptatás;
5. Jelentős egyidejű betegségek anamnézisében;
6. Több mint 3 korábbi progresszív betegség epizódja;

7. Jelentős szívbetegség, beleértve a következők bármelyikét:

   1. pangásos szívelégtelenség > II. osztály NYHA;
   2. instabil angina (anginás tünetek nyugalomban);
   3. újonnan fellépő angina (az elmúlt 3 hónapban kezdődött);
   4. szívinfarktus az elmúlt 6 hónapban;
   5. klinikailag jelentős kamrai aritmiák anamnézisében (például kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció vagy Torsades de pointes);
   6. kontrollálatlan pangásos szívelégtelenség; diagnosztizált veleszületett hosszú QT-szindróma; megnyúlt QTc intervallum a belépés előtti elektrokardiogramon (> 450 msec);
8. A vérzés túlzott kockázata az előző 6 hónapon belüli stroke, a kórtörténetben szereplő központi idegrendszeri vagy intraokuláris vérzés vagy szeptikus endocarditis miatt;
9. Terhes vagy szoptató nőbetegek, vagy szaporodóképes felnőttek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlási módszert. (A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati séma alkalmazása előtt 72 órán belül). A fogamzóképes korban lévő szexuálisan aktív nőknek (WOCBP) hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a vizsgálat során, oly módon, hogy a kudarc kockázata minimális legyen. A vizsgálatba való felvétel előtt a fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a terhesség elkerülésének fontosságáról a vizsgálatban való részvétel során, valamint a nem szándékos terhesség lehetséges kockázati tényezőiről;
10. Egyidejű súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi betegség, amely veszélyeztetheti a vizsgálatban való részvételt, mint például bármilyen fokozatú pleurális vagy szívburok folyadékgyülem, kontrollálatlan cukorbetegség, kontrollálatlan magas vérnyomás (meghatározása szerint a szisztolés vérnyomás > 150 Hgmm vagy a diasztolés nyomás > 90 Hgmm, az optimális orvosi kezelés ellenére ), aktív klinikailag súlyos fertőzés > CTCAE Gr.2, klinikailag jelentős vérzéses diathesis vagy koagulopátia a kórelőzményben, beleértve a vérlemezke-funkció zavarát (pl. ismert von Willebrand-kór) vagy egy éven belül szerzett vérzési rendellenesség (pl. szerzett VIII-as faktor elleni antitestek), a GI-funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgálati séma felszívódását (pl. fekélyes betegség, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma, bélelzáródás vagy a tabletta lenyelésének képtelensége, folyamatban lévő vagy közelmúltban (< vagy = 3 hónapig tartó) jelentős gyomor-bélrendszeri vérzés;
11. Tromboliás vagy embóliás események, például cerebrovaszkuláris baleset, beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat az elmúlt 6 hónapban;
12. Bármilyen vérzéses/vérzéses esemény > CTCAE Gr.3 a vizsgálati gyógyszer 1. adagját követő 4 héten belül;
13. Súlyos, nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés;
14. Nagy műtét, nyílt biopszia vagy jelentős traumás sérülés az első vizsgálati gyógyszert követő 4 héten belül;
15. Ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés vagy krónikus hepatitis B vagy C;
16. A beteg 3 évnél fiatalabb más primer rosszindulatú daganattól mentes, kivéve: ha a másik elsődleges rosszindulatú daganat jelenleg nem klinikailag jelentős vagy aktív beavatkozást igényel, vagy ha más elsődleges rosszindulatú daganat bazálissejtes bőrrák vagy in situ méhnyakrák. Más rosszindulatú betegség fennállása nem megengedett;
17. a beteg, aki nem hajlandó vagy nem tudja betartani a protokollt, beleértve az egész pirulák lenyelését vagy bármilyen felszívódási zavar szindróma jelenlétét;
18. Warfarin, rifampin vagy orbáncfű egyidejű adása, kivéve az alacsony dózisú warfarint (1 mg per NAPI);
19. Aktív beavatkozást igénylő klinikailag súlyos fertőzés (CTCAE gr.2 vagy magasabb);
20. Hipokalémia vagy hypomagnesemia, ha nem korrigálható;

21. Egyidejű gyógyszeres kezelés esetén vegye figyelembe a következő tilalmakat:

    1. Olyan gyógyszerek, amelyekről általánosan elfogadott, hogy fennáll a Torsades de Pointes kialakulásának kockázata, ideértve: (A betegeknek a dasatinib megkezdése előtt 7 nappal abba kell hagyniuk a gyógyszer szedését)

       1. kinidin, prokainamid, dizopiramid
       2. amiodaron, szotalol, ibutilid, dofetilid
       3. eritromicin, klaritromicin
       4. klórpromazin, haloperidol, mezoridazin, tioridazin, pimozid
       5. ciszaprid, bepridil, droperidol, metadon, arzén, klorokin, domperidon, halofantrin, levometadil, pentamidin, sparfloxacin, lidoflazin.
    2. Olyan gyógyszerek, amelyek csökkentik a dazatinib expozíciót, például H2-blokkolók vagy protonpumpa-gátlók (pl. famotidin és omeprazol), amelyek a gyomorsavszekréció hosszú távú elnyomását okozhatják. H2-blokkolók vagy protonpumpa-gátlók dasatinibbel történő egyidejű alkalmazása általában nem javasolt, és a H2-blokkolók vagy protonpumpa-gátlók helyett savkötők alkalmazása mérlegelendő dasatinib-kezelésben részesülő betegeknél. Tekintettel azonban arra, hogy szinte minden visszatérő rosszindulatú agydaganatos beteg dexametazont kap a megnövekedett koponyaűri nyomás miatt, ezeknek a betegeknek is hatékony orvosi kezelésben kell részesülniük, hogy megelőzzék a krónikus dexametazonterápia következtében fellépő fokozott gyomorsavszekrécióval kapcsolatos szövődményeket. Ezért minden, a jelenlegi protokoll szerint felvett beteg standard H2-blokkoló (előnyös) vagy protonpumpa-gátló (PPI) terápiát kap, amelyet naponta este kell beadni. A dazatinibet minden reggel beadják annak érdekében, hogy maximalizálják a H2-blokkoló (előnyös) vagy a protonpumpa-gátló (PPI) beadása közötti időtartamot.
    3. A hipokalcémiát okozó gyógyszerek (pl. A hipokalcémia kockázata miatt a dasatinib-kezelés első 8 hetében az intravénás biszfoszfonátok beadása elmarad).
    4. bármely tiltott CYP3A4 inhibitor; 22. Fogvatartottak vagy alanyok, akiket pszichiátriai vagy fizikai (pl. fertőző) betegség kezelése miatt kényszerül fogva tartanak (akaratlanul bebörtönöznek).