Ph. I Dasatinibi/pitkäaikainen temotsolomidi toistuvassa pahanlaatuisessa glioomassa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu diagnoosi toistuvasta/progressiivisesta WHO:n Gr.4 pahanlaatuisesta glioomasta (glioblastoma multiforme tai gliosarkooma) tai WHO:n Gr.3 pahanlaatuisesta glioomasta (anaplastinen astrosytooma, anaplastinen oligodendrogliooma tai anaplastinen sekagliooma). Uusiutuminen määritellään modifioitujen MacDonald-kriteerien tai kirurgisella toimenpiteellä saadun kudoksen histopatologisen vahvistuksen perusteella. Potilaat, joilla on aiemmin ollut matala-asteinen gliooma, ovat kelvollisia, jos histologinen arviointi osoittaa transformaation WHO:n Gr.III tai IV pahanlaatuiseksi glioomaksi;
2. > tai = 18 v/o;
3. KPS. tai = 60 %:iin;
4. Potilaiden tulee esiintyä 1., 2. tai 3. relapsivaiheessa. Relapsi määritellään etenemisenä muun syövänvastaisen hoidon kuin leikkauksen jälkeen, mukaan lukien ei-kirurgiset hoidot, joita pidetään korkea-asteisen gliooman standardihoitona, jos niitä annetaan potilaille, joilla on aiemmin ollut matala-asteinen gliooma. Aikaisempaan hoitoon on täytynyt sisältyä ulkoinen sädehoito;
5. Riittävä luuytimen, maksan ja munuaisten toiminta arvioituna seuraavilla tavoilla: Hematokriitti > tai = 29 %:iin, ANC > tai = 1 500/mm3, verihiutalemäärä > tai = 125 000/mm3, kokonaisbilirubiini < tai = 1,5 x ULN , ALAT ja ASAT < tai = 2,5 x ULN (< tai = 5 x ULN potilailla, joilla on maksahäiriö), INR < 1,5 tai PT/PTT normaalirajoissa (paitsi terapeuttisessa antikoagulaatiohoidossa). Potilaat, jotka saavat antikoagulaatiohoitoa pienimolekyylisellä hepariinilla, saavat osallistua, mutta suun kautta otettava varfariini ei ole sallittu paitsi pieniannoksinen varfariini (1 mg per PÄIVITTÄIN), kreatiniini < 1,5 x ULN, seerumin Na, K+, Mg2+, Fosfaatti ja Ca2+ > tai = normaalin alarajaan (LLN);
6. Vähintään 2 viikon tauko aikaisemman kirurgisen resektion (1 viikko biopsiaa varten) ja tutkimusohjelman aloittamisen välillä;
7. Vähintään 12 viikon välein normaalin päivittäisen röntgenkuvauksen suorittamisesta, ellei tapahdu jotakin seuraavista: a) uusi parannusalue MRI-kuvauksessa, joka on XRT-kentän ulkopuolella; b) biopsialla todettu uusiutuva kasvain; c) radiografiset todisteet progressiivisesta kasvaimesta kahdella peräkkäisellä skannauksella vähintään 4 viikon välein;
8. Vähintään 4 viikon tauko aikaisemmasta kemoterapiasta (paitsi nitrosoureat, jotka vaativat 6 viikkoa), ellei ole yksiselitteisiä todisteita kasvaimen etenemisestä ja potilas on toipunut kaikista aikaisemman hoidon odotetuista toksisista vaikutuksista;
9. Vähintään 14 päivän tauko tutkimusaineille altistumisesta, ellei ole olemassa kiistatonta näyttöä kasvaimen etenemisestä ja potilaat ovat toipuneet kaikista aikaisemman hoidon odotetuista toksisuuksista;
10. Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus, mukaan lukien HIPAA institutionaalisten ohjeiden mukaisesti. Allekirjoitettu tietoinen suostumus on hankittava ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä;
11. Jos potilaat ovat seksuaalisesti aktiivisia, he käyttävät ehkäisyä hoitojen ajan ja 3 kuukauden ajan dasatinibi- ja TMZ-hoidon lopettamisen jälkeen.
12. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (herkkyys < tai = 25 IU HCG/L) 72 tunnin kuluessa ennen tutkimuslääkkeen annon aloittamista.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi dasatinibi. imatinibimesylaatti kolmen edellisen kuukauden aikana;
2. Asteen 3 tai suurempi toksisuus, joka liittyy aikaisempaan TMZ-hoitoon;
3. Aiempi eteneminen pitkittyneellä päivittäisellä TMZ:lla;
4. Raskaus tai imetys;
5. Merkittävä samanaikainen sairaus historiassa;
6. Yli 3 aiempaa etenevän taudin episodia;

7. Merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

   1. sydämen vajaatoiminta > luokka II NYHA;
   2. epästabiili angina pectoris (angina-oireet levossa);
   3. uusi angina pectoris (alkasi viimeisten 3 kuukauden aikana);
   4. sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana;
   5. kliinisesti merkittäviä kammiorytmihäiriöitä (kuten kammiotakykardiaa, kammiovärinää tai torsades de pointes) historiassa;
   6. hallitsematon kongestiivinen sydämen vajaatoiminta; diagnosoitu synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä; pidentynyt QTc-aika ennen saapumista EKG:ssa (> 450 ms);
8. Liiallinen verenvuodon riski, joka on määritelty aivohalvauksena edellisten 6 kuukauden aikana, keskushermoston tai silmänsisäisen verenvuodon historiassa tai septisessä endokardiitissa;
9. Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät, tai lisääntymiskykyiset aikuiset, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää. (Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin kuluessa ennen tutkimusohjelman antamista). Seksuaalisesti aktiivisten hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana siten, että epäonnistumisen riski on minimoitu. Ennen tutkimukseen ilmoittautumista hedelmällisessä iässä oleville naisille on kerrottava raskauden välttämisen tärkeydestä tutkimukseen osallistumisen aikana ja mahdollisista tahattoman raskauden riskitekijöistä.
10. Samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon lääketieteellinen sairaus, joka voi vaarantaa osallistumisen tutkimukseen, kuten minkä tahansa asteen keuhkopussin tai sydänpussin effuusio, hallitsematon diabetes, hallitsematon verenpainetauti (määritelty systoliseksi verenpaineeksi > 150 mmHg tai diastoliseksi paineeksi > 90 mmHg optimaalisesta lääkehoidosta huolimatta ), aktiivinen kliinisesti vakava infektio > CTCAE gr.2, kliinisesti merkittävä verenvuotodiateesi tai koagulopatia, mukaan lukien verihiutaleiden toimintahäiriö (esim. tunnettu von Willebrandin tauti) tai hankittu verenvuotohäiriö yhden vuoden sisällä (esim. hankitut anti-tekijä VIII vasta-aineet), maha-suolikanavan toiminnan heikkeneminen tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimusohjelman imeytymistä (ts. haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö, suolen tukos tai kyvyttömyys niellä tabletteja, meneillään tai äskettäin (< tai = 3 kuukautta) merkittävä maha-suolikanavan verenvuoto;
11. Tromboliset tai emboliset tapahtumat, kuten aivoverenkiertohäiriö mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset viimeisen 6 kuukauden aikana;
12. Mikä tahansa verenvuoto > CTCAE Gr.3 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta;
13. Vakava ei-paraantuva haava, haavauma tai luunmurtuma;
14. Suuri leikkaus, avoin biopsia tai merkittävä traumaattinen vamma 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeestä;
15. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai krooninen B- tai C-hepatiitti;
16. Potilaalla ei ole alle 3 vuotta muita primaarisia pahanlaatuisia kasvaimia paitsi: jos toinen primaarinen pahanlaatuisuus ei ole tällä hetkellä kliinisesti merkittävä tai vaadi aktiivista hoitoa tai jos muu primaarinen pahanlaatuisuus on tyvisolu-ihosyöpä tai kohdunkaulan karsinooma in situ. Muiden pahanlaatuisten sairauksien esiintyminen ei ole sallittua;
17. Potilas, joka ei halua tai ei pysty noudattamaan protokollaa, mukaan lukien kyky niellä kokonaisia ​​pillereitä tai mikä tahansa imeytymishäiriö;
18. Varfariinin, rifampiinin tai mäkikuisman samanaikainen anto paitsi pieniannoksinen varfariini (1 mg per PÄIVITTÄIN);
19. Kliinisesti vakava infektio, joka vaatii aktiivista toimenpiteitä (CTCAE Gr.2 tai suurempi);
20. Hypokalemia tai hypomagnesemia, jos sitä ei voida korjata;

21. Ota huomioon seuraavat kiellot, jos käytät samanaikaisia ​​lääkkeitä:

    1. Lääkkeet, joilla on yleisesti hyväksytty riski aiheuttaa Torsades de Pointes, mukaan lukien: (Potilaiden on lopetettava lääke 7 päivää ennen dasatinibihoidon aloittamista)

       1. kinidiini, prokaiiniamidi, disopyramidi
       2. amiodaroni, sotaloli, ibutilidi, dofetilidi
       3. erytromysiini, klaritromysiini
       4. klooripromatsiini, haloperidoli, mesoridatsiini, tioridatsiini, pimotsidi
       5. sisapridi, bepridiili, droperidoli, metadoni, arseeni, klorokiini, domperidoni, halofantriini, levometadyyli, pentamidiini, sparfloksasiini, lidoflatsiini.
    2. Lääkkeet, jotka vähentävät dasatinibille altistumista, kuten H2-salpaajat tai protonipumpun estäjät (esim. famotidiini ja omepratsoli), jotka voivat aiheuttaa mahahapon erityksen pitkäaikaista suppressiota. H2-salpaajien tai protonipumpun estäjien samanaikaista käyttöä dasatinibin kanssa ei yleensä suositella, ja antasideja tulee harkita H2-salpaajien tai protonipumpun estäjien tilalla potilailla, jotka saavat dasatinibihoitoa. Kuitenkin, koska lähes kaikki toistuvat pahanlaatuiset aivokasvainpotilaat käyttävät deksametasonia kohonneen kallonsisäisen paineen vuoksi, tällaisten potilaiden on myös saatava tehokasta lääketieteellistä hoitoa kroonisen deksametasonihoidon aiheuttaman lisääntyneen mahahapon erittymisen estämiseksi. Siksi kaikki nykyiseen protokollaan otetut potilaat saavat tavallista H2-salpaajaa (suositeltavaa) tai protonipumpun estäjähoitoa (PPI), joka annetaan päivittäin joka ilta. Dasatinibi annetaan joka aamu, jotta voidaan maksimoida aikaväli H2-salpaajan (suositeltava) tai protonipumpun estäjän (PPI) antamisesta.
    3. Hypokalsemiaa aiheuttavat lääkkeet (esim. IV bisfosfonaatteja ei saa antaa dasatinibihoidon ensimmäisten 8 viikon aikana hypokalsemian riskin vuoksi).
    4. kaikki kielletyt CYP3A4:n estäjät; 22. Vangit tai tutkittavat, jotka on pakollisesti vangittuna (tahatta vangittuna) joko psykiatrisen tai fyysisen (esim. tartuntataudin) sairauden hoitamiseksi.