外傷性脳損傷からのリハビリ中の組換えヒト成長ホルモン。 (Growth-TBI)

1. 患者の選択と登録。 参加者は、ノース テキサス外傷性脳損傷モデル システム (NT-TBIMS) 所属のリハビリテーション ユニットで急性入院患者リハビリテーションのために入院した被験者から研究に採用されます。 私たちの目標は、神経再生の可能性があるが、完全に回復する可能性が低い（通常の損傷前の機能への）十分な重傷を負った参加者を登録することです. 4 年間の登録期間にわたって、168 人の被験者を無作為に試験に参加させる予定です (71 人が試験の各アームを完了すると予想されます)。

包含基準

1. 非貫通TBI
2. 18 歳から 50 歳まで。
3. -北テキサス外傷性脳損傷モデルシステム関連のリハビリテーションユニットへの入院 8週間以内。 TBI-MS データベースへの登録は不要です。
4. 損傷から 2 ～ 10 週間以内に無作為化。
5. ランチョ ロス アミーゴスのレーティングがランダム化の時点で IV 以上であること。 無作為化の前に4週間以上ランチョIVレベルであってはなりません。

5. 次の 2 つの基準のいずれかによって診断された GH 欠乏症:

1. . L-アルギニン刺激試験に対するピーク GH 反応 < 1.4 microg/L;また
2. .血漿 IGF-1 レベル 1 SD は、年齢と体重の予想中央値を下回っています。 6. 投薬を監督する介護者の存在。 7. 結果測定の完了に対する合理的な期待 8. 米国内の居住。

除外基準:

1. -既存の神経疾患の病歴（てんかん、脳腫瘍、髄膜炎、脳性麻痺、脳炎、脳膿瘍、血管奇形、脳血管疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、またはHIV脳炎など）
2. -結果評価を妨げる病前の障害状態の病歴
3. rhGH療法の禁忌。 (rhGH、またはメタクレゾール、グリセリン、またはベンジルアルコールを含む、供給された製品のいずれかの成分に対する過敏症)
4. 貫通性外傷性脳損傷
5. 真性糖尿病。
6. 肥満 (BMI > 30)。
7. アクティブな感染。
8. アクティブな悪性疾患。
9. 急性重篤疾患、心不全、または急性呼吸不全
10. 過去のTBIによる入院 > 1日
11. 脆弱な集団のメンバーシップ（囚人）
12. 妊娠。 出産可能年齢の女性は、妊娠を除外するためにスクリーニング中に妊娠検査を受けます。
13. 授乳中の女性

ベースライン IGF-1 を測定するだけでなく、研究に入る前に L-アルギニン GH 刺激試験を実施し、治療段階の完了時に IGF-1 レベルを再度測定します。

2.治療。 インフォームド コンセントを得た後、IGF-1 レベルを測定し、動的 ​​GH テストを実行します。 適格な患者は、（グループ1）皮下のrhGHまたは（グループ2）プラセボに二重盲検法で無作為化されます。 GH 治療群は 400 マイクログラム/日の開始用量を受け取り、毎月 100-200 マイクログラム/日ずつ用量を増加 (または減少) させ、副作用を監視しながら、目標の IGF-1 (年齢および体重の範囲）は、最大用量 1,000 マイクログラム/日まで到達します。 用量調整は、経口エストロゲンを受け取っている参加者、またはGH投与または治療に対する非定型反応に影響を与えることが知られている他の状況のた​​めに、研究者によって変更される場合があります. 盲検を維持するために、プラセボを受ける参加者の用量も毎月調整されます。

治療は、委員会認定の内分泌学者 (Dr. Auchus)、内分泌学会によって最近発表された実践ガイドライン「成人成長ホルモン欠乏症の評価と治療のための臨床ガイドライン」によると. 原則として、治療は比較的低用量から開始し、副作用の発生に合わせて毎月増量します。 この研究では、GH 欠乏層と GH 十分層の両方に対応するために、治療目標は血清 IGF-1 を年齢調整基準範囲の上限に可能な限り近づけることであり、この正常範囲を超えることはありません。

無作為化の目的は、既知および未知の危険因子に関して比較可能な研究グループを作成し、参加者の募集と割り当てにおける研究者のバイアスを取り除き、統計的検定が有効な有意水準を持つことを保証することです。 治療結果に影響を与える可能性のある要因のバランスをとるために、無作為化は層別化され、次の 2 つの要因によってブロックされます。

1. 年齢 (< 35 歳 vs. > 35 歳)

2. 損傷の重症度 (心的外傷後記憶喪失の期間 < 20 日 vs. > 20 日)。

   要因の各組み合わせがストラタムを形成し、ランダム化が各ストラタム内に割り当てられます。

   GH 刺激試験: インフォームド コンセントを得た後、18 ～ 20 g の IV カテーテルを前腕静脈に挿入します。 ベースラインで 5 ml の血液を採取し、その後、L-アルギニンを 30 分かけて注入します (100 mL NS で、0.5 g/kg を最大 30 g まで投与)。 L-アルギニンの注入を開始してから 30、60、および 90 分後に採血します。 すべての血液サンプルは遠心分離され、採取後 15 分以内に -20oC で血清凍結されます。 すべての血清検体は、グルコースおよびＧＨについてアッセイされる。 成長ホルモン欠乏症は、アルギニン注入に対するピーク反応が 1.4 ng/mL 未満であると定義されます。 成長ホルモン不全は、GH 応答のピーク < IGF-1 レベルとして定義されます。3,961 人の健康な被験者に基づく年齢と性別の規範データを使用します。

3. 安全性評価。 安全性は、治療開始から 1、2、3、および 4.5 か月後に臨床評価によって評価されます。 これらの評価では、参加者とその介護者は、体液貯留、感覚異常、関節のこわばり、末梢浮腫、関節痛、および筋肉痛を含む、GH治療の可能性のある悪影響について尋ねられます. さらに、グルコース、遊離T4、脂質プロファイル、およびインスリンレベルの評価のために血液が採取されます。 ＧＨ（またはプラセボ）の用量は、副作用の発生および重症度に応じて、治験担当医によって調整される。
4. 結果測定。 表 3 は、研究の結果を評価するために使用する機能テストと神経心理学的テストをまとめたものです。 この一連の措置は、NCMRR TBI Clinical Trials Network によって開発され、単一の措置のみと比較して TBI 臨床試験の力を最大化します。 これらの措置は、外傷性脳損傷後に重要な機能的および認知的パラメーターの広い視野を捉えるように設計されており、外傷性脳損傷研究で長い歴史を持つ尺度を利用しています。 さらに、損傷後 6 ～ 12 か月で確実に投与できるという説得力のある証拠があります。
5. 生化学検査。 血漿 GH および IGF-1 レベルは、市販のイムノアッセイを使用して、UT Southwestern Medical Center の Clinical Contracts Research Laboratories (CLIA ID No. 45D0659587) によって測定されます。 この検査室では、安全検査室評価 (グルコース、インスリン、遊離 T4、脂質プロファイル) も実施します。 結果は 1 週間以内に入手可能になり、時間枠内での無作為化が可能になり、タイムリーな用量調整が可能になります。
6. 統計分析とサンプルサイズの計算。 これは、実現可能性を評価し、投与の有効性と効果の大きさに関する情報を得るために設計された第 II 相試験です。 研究デザインには、TBI 臨床試験にとって比較的新しい 2 つの特徴があり、紹介する価値があります。 1 つ目は無益 (非劣性) デザインの使用であり、2 つ目は複合結果統計の使用です。

第 II 相試験の目標は、治療が意図されているタイプの患者における副作用と毒性に関する情報を提供し、投与のロジスティクスを決定し、治療費の見積もりを提供し、予想される効果の大きさに関する情報を入手することです。 上記の理由から、TBI 後の初期段階での rhGH の使用に関する情報はまだ得られておらず、この情報を取得するために設計された第 II 相試験が必要であると考えています。 第 II 相試験の後も有望な薬は、通常、第 III 相臨床試験に進みます。これには通常、何百人もの患者が必要であり、通常、複数の施設で多額の費用をかけて実施されます。

無益性試験は、がんの化学療法研究で先駆的に行われ、最近ではパーキンソン病や脳卒中などの神経疾患の第 II 相臨床試験で使用されています。 伝統的に設計された研究は、治療群が同等であるという帰無仮説を使用して、有効性に焦点を当てています。 そのような研究では、偽陽性の結果は偽陰性の結果よりもリスクが高いという前提があります (効果のない治療法が機能するよりも、誤って仮定する方が、潜在的に有効な治療法を破棄するよりもリスクが高いということです)。 このような研究では、アルファを 0.05 (偽陽性結果の可能性が 5% 未満) に設定し、ベータを 0.2 (偽陰性結果の可能性 - 有益な効果が見逃される可能性が 5% 未満) に設定するのが通例です。 20%)。 無益なデザインには、新しい治療法の臨床開発の初期段階では、有効性を決定的に特定できないよりも、潜在的に有用な治療法を破棄する方が実際にはリスクが高いという見解が組み込まれています。勉強。 したがって、第 II 相の無益性試験では、帰無仮説は、治療には見込みがあり、したがって意味のある閾値を超える結果が得られるというものです。 したがって、無益性研究における 0.1 のアルファ (私たちの研究で設定) は、有益な効果を見逃す可能性が 10% 未満であることを意味します。 無益なデザインでは、有効性の閾値が満たされない場合、帰無仮説は棄却され、治療のさらなる研究は無益であると見なされます42。 したがって、主要な仮説の場合、私たちの研究のデザインは、有効性を証明するのではなく、潜在的に有用な治療法を拒否しないように強化された無益（非優越性）研究のデザインです。

私たちの研究の2番目の比較的新しい特徴は、複合結果統計の使用です。 複合転帰統計は、TBI などの複雑な障害では機能障害の複数のドメインが存在し、単一のスケール (GOS-E または特定の神経精神測定検査など) が機能的に識別するのに最適な感度ではない可能性があるという事実を考慮に入れています。すべての患者の重要な欠陥。 複数の結果に関して 2 つのグループを比較する必要性に対する数学的アプローチがいくつかあります。 利用可能なオプションには、多重比較のためのボンフェローニまたはその他の調整の使用、結果の平均化による問題の次元の削減、または複数の相関するバイナリ結果に基づくグローバル テストの適用が含まれます43,44。 これらのうち、後者のアプローチは、さまざまな臨床環境で有用であることがわかっています。 TBI 後の機能不全の異なるドメインを相関して測定するが、いくつかの異なる測定値を組み込むと、必要なサンプルサイズが大幅に減少します。 NIH TBI 臨床試験ネットワークによって開発された複合結果統計を使用することを選択しました。これは、シトコリン脳損傷治療 (COBRIT) 研究で使用されます。 この尺度は、Dr. Diaz-Arrastia と Dr. Sureyya Dikmen (この試験の DSMB で働く予定) を含む、臨床医、神経心理学者、生物統計学者を含む NIH ネットワークの小委員会によって開発されました。 私たちの研究では、複合統計を使用すると、サンプルサイズが 228 から 164 に減少します。

GH 治療群のすべての参加者は、最初の 1 か月で目標の血清 IGF-1 値を達成できない可能性がありますが、データは意図的に治療する方法で分析されます。

一次仮説:

1. . TBI 臨床試験ネットワークの複合結果スコアで測定されるように、TBI 後の亜急性期における組換えヒト成長ホルモン (rhGH) による治療は、損傷後 6 か月の機能的結果の改善をもたらします。

   二次仮説:

2. . rhGH による治療は、IGF-1 レベルの増加をもたらします。
3. . rhGH 治療により、損傷後 6 か月で骨密度が改善され、除脂肪体重が増加します。
4. . rhGH 治療の効果は、受傷後 1 年まで持続します。
5. .ベースラインでの L-アルギニン刺激に対する低 GH 反応は、機能転帰不良と関連しています。
6. .ベースラインでの低 IGF-1 レベルは、機能転帰不良と関連しています。
7. . rhGH 治療は、ベースラインで IGF-1 レベルが低い患者でより効果的です。
8. . rhGH 治療は、ベースラインでの L-アルギニン刺激に対する GH 反応が低い患者でより効果的です。