Rekombináns emberi növekedési hormon a traumás agysérülésből származó rehabilitáció során. (Growth-TBI)

1. Beteg kiválasztása és felvétele. A vizsgálatban résztvevőket a North Texas Traumatic Brain Injury Model Systems (NT-TBIMS) társult rehabilitációs osztályaiban akut fekvőbeteg-rehabilitációra felvett alanyok közül vesznek fel. Célunk olyan résztvevők bevonása, akiknél megvan a potenciál a neuroregenerációra, de olyan súlyos sérülést szenvedtek, hogy a teljes felépülés esélye (a sérülés előtti normál működéshez) kicsi. Egy 4 éves beiratkozási időszak alatt 168 alanyt tervezünk véletlenszerűen besorolni a vizsgálatba (azzal a várakozással, hogy 71-en fejezik be a vizsgálat mindkét ágát).

Befogadási kritériumok

1. Nem áthatoló TBI
2. Életkor 18-50 év.
3. Felvétel a North Texas Traumatic Brain Injury Model System-hez kapcsolódó rehabilitációs osztályba a sérülést követő 8 héten belül. A TBI-MS adatbázisba való regisztráció nem szükséges.
4. Randomizálás a sérülést követő 2-10 héten belül.
5. Rancho Los Amigos Rating IV vagy jobb a randomizálás idején. Ne legyen Rancho IV szinten több mint 4 hétig a randomizálás előtt.

5. GH-hiány, amelyet a következő két kritérium valamelyike ​​alapján diagnosztizáltak:

1. . Csúcs GH válasz L-arginin stimulációs tesztre < 1,4 mikrog/L; vagy
2. . A plazma IGF-1 szintje 1 SD alatta az életkor és a testtömeg várható mediánjának. 6. Gondozó elérhetősége a gyógyszerek beadásának felügyeletére. 7. Ésszerű elvárás az eredményintézkedések teljesítésével kapcsolatban 8. Az Egyesült Államokon belüli tartózkodás.

Kizárási kritériumok:

1. Korábban fennálló neurológiai betegségek (például epilepszia, agydaganatok, agyhártyagyulladás, agyi bénulás, agyvelőgyulladás, agytályogok, érrendszeri rendellenességek, agyi érrendszeri betegségek, Alzheimer-kór, sclerosis multiplex vagy HIV-encephalitis) anamnézisében
2. A kórelőzményben előforduló fogyatékosság előtti állapot, amely zavarja az eredmények értékelését
3. Az rhGH-terápia ellenjavallata. (túlérzékenység az rhGH-val vagy a mellékelt termék bármely összetevőjével szemben, beleértve a metakrezolt, glicerint vagy benzil-alkoholt)
4. Átható traumás agysérülés
5. Diabetes mellitus.
6. Elhízás (BMI > 30).
7. Aktív fertőzés.
8. Aktív rosszindulatú betegség.
9. Akut kritikus betegség, szívelégtelenség vagy akut légzési elégtelenség
10. Korábbi kórházi kezelés TBI miatt > 1 nap
11. Kiszolgáltatott népességhez való tartozás (fogoly)
12. Terhesség. A fogamzóképes korú nők a szűrés során terhességi tesztet kapnak a terhesség kizárására.
13. Szoptató nőstények

A vizsgálat megkezdése előtt megmérjük az alapszintű IGF-1-et, valamint L-arginin GH-stimulációs teszteket végzünk, és a kezelési fázis végén ismét megmérjük az IGF-1 szintet.

2. Kezelés. A tájékozott beleegyezés megszerzése után megmérjük az IGF-1 szintet, valamint dinamikus GH-tesztet végzünk. A jogosult betegeket kettős vak módszerrel randomizálják (1. csoport) szubkután rhGH-ra vagy (2. csoport) placebóra. A GH-t kezelő kar 400 mikrog/nap kezdő adagot kap, napi 100-200 mikrogrammal növelve (vagy csökkentve) havonta, a mellékhatások figyelésével, az IGF-1 cél eléréséig (a felső kvartilisben). életkor és testtömeg tartománya) a maximális napi 1000 mikrog dózisig érhető el. A vizsgálók módosíthatják a dózismódosítást az orális ösztrogént kapó résztvevők esetében, vagy más olyan körülmények, amelyekről ismert, hogy befolyásolják a GH adagolását vagy az atipikus kezelésre adott válaszokat. A placebót kapó résztvevők adagjait havonta módosítják a vakság fenntartása érdekében.

A kezelést okleveles endokrinológus (Dr. Auchus), az Endokrin Társaság által a közelmúltban kiadott gyakorlati irányelvek szerint „Klinikai irányelvek a felnőttkori növekedési hormon hiányának értékeléséhez és kezeléséhez”. Az elv az, hogy a terápiát viszonylag alacsony dózissal kezdik, és havonta növelik, a mellékhatások előfordulásához igazodva. Ebben a vizsgálatban a GH-hiányos és a GH-elégséges rétegek figyelembevétele érdekében a kezelés célja az, hogy a szérum IGF-1 a lehető legközelebb legyen az életkorhoz igazított referenciatartomány felső határához anélkül, hogy túllépné ezt a normál tartományt.

A randomizálás célja az ismert és ismeretlen kockázati tényezők tekintetében összehasonlítható vizsgálati csoportok létrehozása, a résztvevők toborzása és elosztása során a vizsgálók torzításának megszüntetése, valamint a statisztikai tesztek érvényes szignifikanciaszintjének garantálása. A kezelés kimenetelét befolyásoló tényezők kiegyensúlyozása érdekében a randomizációt két tényezővel rétegzik és blokkolják:

1. Életkor (<35 év vs. > 35 év)

2. A sérülés súlyossága (a poszttraumás amnézia időtartama < 20 nap vs. > 20 nap).

   A tényezők minden kombinációja egy réteget alkot, és az egyes rétegeken belül a véletlenszerűséget allokálják.

   GH-stimulációs teszt: A tájékozott beleegyezés megszerzése után egy 18-20 g-os IV katétert helyezünk az alkar vénájába. A kiinduláskor 5 ml vérmintát vesznek, majd 30 percen keresztül L-arginint infundálnak (100 ml NS-ben, dózis 0,5 g/kg, maximum 30 g). Vérmintát vesznek az L-arginin infúzió megkezdése után 30, 60 és 90 perccel. Minden vérmintát centrifugálnak, és a szérumot -20 oC-on lefagyasztják a begyűjtést követő 15 percen belül. Minden szérummintát glükózra és GH-ra vizsgálnak. Növekedési hormonhiányról akkor beszélünk, ha az arginin infúzióra adott csúcsválasz < 1,4 ng/ml. A növekedési hormon elégtelenség a GH-reakció csúcsértéke. < Az IGF-1 szintekhez a 3961 egészséges alanyon alapuló kor és nem normatív adatokat használjuk.

3. Biztonsági értékelések. A biztonságosságot a terápia megkezdése után 1, 2, 3 és 4,5 hónappal végzett klinikai értékelések alapján értékelik. Ezeken az értékeléseken a résztvevőket és gondozóikat kérdezik a GH-kezelés lehetséges káros hatásairól, beleértve a folyadékretenciót, a paresztéziákat, az ízületi merevséget, a perifériás ödémát, az ízületi fájdalmakat és az izomfájdalmat. Ezenkívül vért vesznek a glükóz, a szabad T4, a lipidprofil és az inzulinszint értékeléséhez. A GH (vagy placebo) dózisát a vizsgálati orvos módosítja a mellékhatások előfordulásától és súlyosságától függően.
4. Eredményintézkedések. A 3. táblázat összefoglalja azokat a funkcionális és neuropszichológiai teszteket, amelyeket tanulmányunk eredményének értékelésére használunk. Ezt az intézkedéscsomagot az NCMRR TBI Clinical Trials Network fejlesztette ki, hogy maximalizálja a TBI klinikai vizsgálatok teljesítményét egyetlen méréshez képest. Ezeket az intézkedéseket úgy tervezték, hogy a TBI-t követően fontos funkcionális és kognitív paraméterek széles perspektíváját rögzítsék, és olyan skálákat alkalmaznak, amelyek hosszú múltra tekintenek vissza a TBI-kutatásban. Ezenkívül meggyőző bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy a sérülés után 6-12 hónappal megbízhatóan beadhatók.
5. Biokémiai vizsgálatok. A plazma GH és IGF-1 szintjét az UT Southwestern Medical Center Clinical Contracts Research Laboratories (CLIA ID No. 45D0659587) fogja mérni a kereskedelemben kapható immunoassay segítségével. Ez a laboratórium elvégzi a biztonsági laboratóriumi értékeléseket is (glükóz, inzulin, szabad T4, lipidprofil). Az eredmények 1 héten belül elérhetők lesznek, hogy lehetővé váljon a véletlenszerű besorolás az időablakon belül, és lehetővé váljon az adag időben történő módosítása.
6. Statisztikai elemzés és mintaszám számítás. Ez egy fázis II. A vizsgálati tervnek két olyan jellemzője van, amelyek viszonylag újszerűek a TBI klinikai vizsgálatokhoz képest, amelyek némi bevezetést érdemelnek. Az első a hiábavalósági (nem alsóbbrendűségi) tervezés, a második pedig az összetett eredménystatisztika használata.

A II. fázisú vizsgálatok célja, hogy információt nyújtsanak a mellékhatásokról és a toxicitásokról azon betegek típusában, akiknek a kezelést szánják, meghatározzák az adagolás logisztikáját, becsléseket adnak a kezelési költségekről, és információt szerezzenek a várható hatás mértékéről. A fent tárgyalt okok miatt úgy gondoljuk, hogy ilyen információ még nem áll rendelkezésre az rhGH használatáról a TBI utáni korai szakaszban, és indokolt egy fázis II. Azok a gyógyszerek, amelyek a II. fázisú vizsgálatok után is ígéretesek maradnak, általában a III. fázisú klinikai vizsgálatokba kerülnek, amelyek általában több száz beteget igényelnek, és általában több központban és jelentős költségekkel végzik.

A haszontalansági tervezési kísérletek úttörő szerepet játszottak a rákos kemoterápiás vizsgálatokban, és a közelmúltban olyan neurológiai rendellenességek II. fázisú klinikai vizsgálataiban alkalmazták őket, mint a Parkinson-kór és a stroke. Egy hagyományosan tervezett vizsgálat a hatékonyságra összpontosít, nullhipotézissel, hogy a kezelési karok egyenértékűek. Az ilyen vizsgálatokban az a feltételezés, hogy a hamis pozitív eredmény kockázatosabb, mint a hamis negatív eredmény (kockázatosabb a téves feltételezés, mint a hatástalan terápia működése, mint a potenciálisan hatékony kezelés elvetése). Az ilyen vizsgálatokban az alfa-értéket 0,05-re szokás beállítani (a téves pozitív eredmény valószínűsége kevesebb, mint 5%), a bétát pedig 0,2-re (a téves negatív eredmény valószínűsége - a jótékony hatás elmaradása kisebb, mint 20%). A hiábavaló tervezés magában foglalja azt a nézetet, hogy egy új terápia klinikai fejlesztésének korai szakaszában valójában kockázatosabb elvetni egy potenciálisan hasznos kezelést, mint elmulasztani a hatékonyságot véglegesen azonosítani, mivel ez csak a III. fázisban lehetséges. tanulmány. Így egy II. fázisú haszontalansági vizsgálatban a nullhipotézis az, hogy a kezelés ígéretes, és ezért egy értelmes küszöböt meghaladó eredményeket fog hozni. Így az alfa 0,1 (mint azt a mi vizsgálatunkban beállítottuk) egy haszontalansági vizsgálatban azt jelenti, hogy a jótékony hatás elmaradásának esélye kevesebb, mint 10%. Ha a hatásossági küszöböt nem éri el a hiábavalóság, akkor a nullhipotézist elvetik, és a kezelés további vizsgálatát hiábavalónak tekintik42. Így az elsődleges hipotézis szempontjából a vizsgálatunk egy hiábavalósági (nem felsőbbrendűségi) vizsgálat, amely arra irányul, hogy ne utasítson el egy potenciálisan hasznos terápiát, ahelyett, hogy a hatékonyságot bizonyítaná.

Tanulmányunk második viszonylag új jellemzője az összetett eredménystatisztika használata. Az összetett eredménystatisztika figyelembe veszi azt a tényt, hogy egy összetett rendellenességben, mint például a TBI, a diszfunkciónak több tartománya van, és előfordulhat, hogy egyetlen skála (például a GOS-E vagy egy adott neuropszichometriai teszt) nem optimálisan érzékeny a funkcionális azonosításhoz. fontos hiányosságok minden betegnél. Számos matematikai megközelítés létezik arra vonatkozóan, hogy szükség van két csoport összehasonlítására egynél több eredmény tekintetében. A rendelkezésre álló lehetőségek közé tartozik a Bonferroni vagy más korrekciók használata többszöri összehasonlításhoz, a probléma dimenziójának csökkentése az eredmények átlagolásával, vagy egy globális teszt alkalmazása több korrelált bináris eredmény alapján43,44. Ezek közül az utóbbi megközelítést hasznosnak találták számos klinikai környezetben. Számos különböző mérés beépítése, amelyek bár korrelálnak a TBI utáni diszfunkció különböző tartományait mérik, jelentősen csökkenti a szükséges mintaméretet. Úgy döntöttünk, hogy az NIH TBI Clinical Trials Network által kifejlesztett összetett kimeneti statisztikát használunk, amelyet a Citocholine Brain Injury Treatment (COBRIT) tanulmányban fognak használni. Ezt az intézkedést az NIH hálózatának egy albizottsága dolgozta ki, amelyben klinikusok, neuropszichológusok és biostatisztikusok, köztük Dr. Diaz-Arrastia és Dr. Sureyya Dikmen (aki a DSMB-ben fog szolgálni ebben a vizsgálatban). Tanulmányunkban az összetett statisztika használata 228-ról 164-re csökkenti a minta méretét.

Előfordulhat, hogy a GH-kezelési kar összes résztvevője nem éri el a szérum IGF-1 célértékét az első hónapban, de az adatokat a kezelés szándékának megfelelően elemzik.

Elsődleges hipotézis:

1. . A rekombináns humán növekedési hormonnal (rhGH) végzett kezelés a TBI utáni szubakut időszakban javult a funkcionális kimenetel 6 hónappal a sérülés után, a TBI Clinical Trials Network összetett eredménypontszáma szerint.

   Másodlagos hipotézisek:

2. . Az rhGH-val történő kezelés megnövekedett IGF-1 szintet eredményez.
3. . Az rhGH kezelés jobb csontsűrűséget és sovány testtömeget eredményez 6 hónappal a sérülés után.
4. . Az rhGH-kezelés előnyei a sérülés után akár 1 évig is fennállnak
5. . Az L-arginin stimulációra adott alacsony GH-reakció kezdetben rossz funkcionális eredménnyel jár.
6. . Az alacsony IGF-1 szint a kiinduláskor rossz funkcionális eredménnyel jár.
7. . Az rhGH-kezelés hatékonyabb azoknál a betegeknél, akiknek a kiinduláskor alacsony az IGF-1 szintje.
8. . Az rhGH-kezelés hatékonyabb azoknál a betegeknél, akiknél alacsony a GH-reakció az L-arginin stimulációra a kiinduláskor.