Rekombinowany ludzki hormon wzrostu podczas rehabilitacji po urazowym uszkodzeniu mózgu. (Growth-TBI)

1. Selekcja i rejestracja pacjentów. Uczestnicy będą rekrutowani do badania spośród osób przyjętych na ostrą rehabilitację szpitalną w jednostkach rehabilitacyjnych stowarzyszonych z North Texas Traumatic Brain Injury Model Systems (NT-TBIMS). Naszym celem jest włączenie uczestników, którzy mają potencjał do neuroregeneracji, ale doznali na tyle poważnego urazu, że szansa na pełne wyleczenie (do normalnej funkcji sprzed urazu) jest niska. W ciągu 4-letniego okresu rejestracji planujemy randomizować 168 osób do badania (przy założeniu, że 71 osób ukończy każdą część badania).

Kryteria przyjęcia

1. Niepenetrujący TBI
2. Wiek 18 - 50 lat.
3. Przyjęcie do jednostki rehabilitacyjnej powiązanej z modelem urazowego urazu mózgu w północnym Teksasie w ciągu 8 tygodni od urazu. Rejestracja w bazie TBI-MS nie jest wymagana.
4. Randomizacja w ciągu 2-10 tygodni od urazu.
5. Rancho Los Amigos Ocena IV lub lepsza w momencie randomizacji. Nie powinien znajdować się na poziomie Rancho IV przez więcej niż 4 tygodnie przed randomizacją.

5. Niedobór GH rozpoznany na podstawie jednego z dwóch poniższych kryteriów:

1. . Szczytowa odpowiedź GH na test stymulacji L-argininą < 1,4 mikrog/L; Lub
2. . Poziom 1 SD IGF-1 w osoczu poniżej oczekiwanej mediany dla wieku i masy ciała. 6. Dostępność opiekuna do nadzorowania podawania leków. 7. Rozsądne oczekiwanie na zakończenie działań 8. Zamieszkanie na terenie Stanów Zjednoczonych.

Kryteria wyłączenia:

1. Historia wcześniej istniejących chorób neurologicznych (takich jak padaczka, guzy mózgu, zapalenie opon mózgowych, porażenie mózgowe, zapalenie mózgu, ropnie mózgu, malformacje naczyniowe, choroba naczyń mózgowych, choroba Alzheimera, stwardnienie rozsiane lub zapalenie mózgu spowodowane HIV)
2. Historia stanu przedchorobowego powodującego niepełnosprawność, który zakłóca ocenę wyników
3. Przeciwwskazania do terapii rhGH. (nadwrażliwość na rhGH lub którykolwiek ze składników dostarczanego produktu, w tym na metakrezol, glicerynę lub alkohol benzylowy)
4. Penetrujące urazowe uszkodzenie mózgu
5. Cukrzyca.
6. Otyłość (BMI > 30).
7. Aktywna infekcja.
8. Aktywna choroba nowotworowa.
9. Ostra choroba krytyczna, niewydolność serca lub ostra niewydolność oddechowa
10. Poprzednia hospitalizacja z powodu TBI > 1 dzień
11. Członkostwo w wrażliwej populacji (więźniowie)
12. Ciąża. Kobiety w wieku rozrodczym zostaną poddane testowi ciążowemu podczas badania przesiewowego w celu wykluczenia ciąży.
13. Samice w okresie laktacji

Przed przystąpieniem do badania zmierzymy wyjściowy poziom IGF-1, a także przeprowadzimy testy stymulacji L-argininy GH i ponownie zmierzymy poziom IGF-1 po zakończeniu fazy leczenia.

2. Leczenie. Po uzyskaniu świadomej zgody zmierzymy poziom IGF-1 oraz wykonamy badanie dynamiczne GH. Kwalifikujący się pacjenci zostaną randomizowani w sposób podwójnie ślepej próby do (grupy 1) rhGH podskórnie lub (grupy 2) placebo. Ramię leczenia GH będzie otrzymywać dawkę początkową 400 mikrog/dobę, ze zwiększaniem (lub zmniejszaniem) dawki o 100-200 mikrog/dobę każdego miesiąca, monitorowaniem pod kątem skutków ubocznych, aż do docelowego poziomu IGF-1 (w górnym kwartylu zakres dla wieku i masy ciała) jest osiągany do maksymalnej dawki 1000 mikrog/dobę. Dostosowanie dawki może być modyfikowane przez badaczy w przypadku uczestników otrzymujących doustne estrogeny lub inne okoliczności, o których wiadomo, że wpływają na dawkowanie GH lub nietypowe reakcje na leczenie. Dawki dla uczestników otrzymujących placebo będą również dostosowywane co miesiąc, aby utrzymać zaślepienie.

Leczenie będzie nadzorowane przez certyfikowanego endokrynologa (dr. Auchus), zgodnie z wytycznymi wydanymi niedawno przez Towarzystwo Endokrynologiczne „Kliniczne wytyczne dotyczące oceny i leczenia niedoboru hormonu wzrostu u dorosłych”. Zasadą jest, że terapię rozpoczyna się od stosunkowo małej dawki i co miesiąc zwiększa się, dostosowując do wystąpienia działań niepożądanych. W tym badaniu, aby uwzględnić zarówno warstwy z niedoborem GH, jak i z wystarczającym poziomem GH, celem leczenia jest stężenie IGF-1 w surowicy jak najbliżej górnej granicy zakresu referencyjnego dostosowanego do wieku, bez przekraczania tego normalnego zakresu.

Celem randomizacji jest stworzenie grup badawczych porównywalnych pod względem znanych i nieznanych czynników ryzyka, wyeliminowanie stronniczości badaczy w rekrutacji i przydziale uczestników oraz zagwarantowanie, że testy statystyczne mają ważne poziomy istotności. Aby zrównoważyć czynniki, które mogą mieć wpływ na wynik leczenia, randomizacja zostanie podzielona na warstwy i zablokowana przez dwa czynniki:

1. Wiek (< 35 lat vs. > 35 lat)

2. Ciężkość urazu (czas trwania amnezji pourazowej < 20 dni vs. > 20 dni).

   Każda kombinacja czynników tworzy warstwę, a randomizacja jest przydzielana w ramach każdej warstwy.

   Test stymulacji GH: Po uzyskaniu świadomej zgody wprowadza się cewnik IV 18 - 20 g do żyły przedramienia. Na początku pobiera się 5 ml krwi, a następnie przez 30 minut podaje się L-argininę (w 100 ml NS, dawka 0,5 g/kg do maksymalnie 30 g). Krew pobiera się po 30, 60 i 90 minutach od rozpoczęcia wlewu L-argininy. Wszystkie próbki krwi odwirowuje się, a surowicę zamraża w temperaturze -20oC w ciągu 15 minut od pobrania. Wszystkie próbki surowicy są badane na obecność glukozy i GH. Niedobór hormonu wzrostu definiuje się jako szczytową odpowiedź na infuzję argininy < 1,4 ng/ml. Niedobór hormonu wzrostu definiuje się jako szczytową odpowiedź GH < W przypadku poziomów IGF-1 użyjemy danych normatywnych dotyczących wieku i płci w oparciu o 3961 zdrowych osób.

3. Oceny bezpieczeństwa. Bezpieczeństwo zostanie ocenione na podstawie oceny klinicznej po 1, 2, 3 i 4,5 miesiąca od rozpoczęcia terapii. Podczas tych ocen uczestnicy i ich opiekunowie zostaną zapytani o możliwe skutki uboczne leczenia hormonem wzrostu, w tym zatrzymanie płynów, parestezje, sztywność stawów, obrzęki obwodowe, bóle stawów i bóle mięśni. Dodatkowo zostanie pobrana krew do oceny glikemii, wolnej T4, profilu lipidowego oraz poziomu insuliny. Dawka GH (lub placebo) zostanie dostosowana przez lekarza prowadzącego badanie w zależności od wystąpienia i nasilenia działań niepożądanych.
4. Mierniki rezultatu. Tabela 3 podsumowuje testy funkcjonalne i neuropsychologiczne, których użyjemy do oceny wyniku w naszym badaniu. Ta bateria pomiarów została opracowana przez NCMRR TBI Clinical Trials Network, aby zmaksymalizować moc w badaniach klinicznych TBI w porównaniu z samą pojedynczą miarą. Miary te mają na celu uchwycenie szerokiej perspektywy parametrów funkcjonalnych i poznawczych, które są ważne po TBI, i wykorzystują skale, które mają długą historię w badaniach nad TBI. Ponadto istnieją przekonujące dowody na to, że można je wiarygodnie podawać 6-12 miesięcy po urazie.
5. Testy biochemiczne. Poziomy GH i IGF-1 w osoczu będą mierzone przez Clinical Contracts Research Laboratories w UT Southwestern Medical Center (nr identyfikacyjny CLIA 45D0659587) przy użyciu dostępnych na rynku testów immunologicznych. Laboratorium to będzie również przeprowadzać oceny laboratoryjne bezpieczeństwa (glukoza, insulina, wolna T4, profil lipidowy. Wyniki będą dostępne w ciągu 1 tygodnia, aby umożliwić randomizację w przedziale czasowym i umożliwić dostosowanie dawki w odpowiednim czasie.
6. Analiza statystyczna i obliczanie wielkości próby. Jest to badanie fazy II, mające na celu ocenę wykonalności i uzyskanie informacji na temat skuteczności dawkowania i wielkości efektu. Istnieją dwie cechy projektu badania, które są stosunkowo nowe w badaniach klinicznych TBI, które zasługują na wprowadzenie. Pierwszym z nich jest zastosowanie projektu daremności (non-inferiority), a drugim wykorzystanie złożonej statystyki wyniku.

Celem badań fazy II jest dostarczenie informacji o działaniach niepożądanych i toksyczności u pacjentów, dla których leczenie jest przeznaczone, określenie logistyki podawania, oszacowanie kosztów leczenia oraz uzyskanie informacji o spodziewanej wielkości efektu. Z powodów omówionych powyżej uważamy, że takie informacje nie są jeszcze dostępne w odniesieniu do stosowania rhGH we wczesnej fazie po TBI i że uzasadnione jest przeprowadzenie badania fazy II mającego na celu uzyskanie tych informacji. Leki, które pozostają obiecujące po badaniach fazy II, na ogół przechodzą do badań klinicznych fazy III, które zwykle wymagają wielu setek pacjentów i są zwykle prowadzone w wielu ośrodkach i dużymi kosztami.

Próby projektowania daremności były pionierami w badaniach nad chemioterapią raka, a ostatnio zostały wykorzystane w badaniach klinicznych fazy II dotyczących zaburzeń neurologicznych, takich jak choroba Parkinsona i udar. Tradycyjnie zaprojektowane badanie koncentruje się na skuteczności, z hipotezą zerową, że ramiona leczenia są równoważne. W takich badaniach zakłada się, że wynik fałszywie dodatni jest bardziej ryzykowny niż wynik fałszywie ujemny (że bardziej ryzykowne jest fałszywe założenie, że nieskuteczna terapia działa, niż odrzucenie potencjalnie skutecznego leczenia). W takich badaniach zwykle przyjmuje się, że alfa wynosi 0,05 (prawdopodobieństwo wyniku fałszywie dodatniego mniejsze niż 5%), a beta 0,2 (prawdopodobieństwo wyniku fałszywie ujemnego — że korzystny efekt zostanie pominięty jest mniejsze niż 20%). Projekt daremności uwzględnia pogląd, że we wczesnych fazach rozwoju klinicznego nowej terapii odrzucenie potencjalnie użytecznego leczenia jest w rzeczywistości bardziej ryzykowne niż niemożność definitywnego określenia skuteczności, ponieważ można to zrobić tylko w fazie III badanie. Tak więc w badaniu daremności fazy II hipotezą zerową jest to, że leczenie jest obiecujące i dlatego przyniesie wyniki przekraczające znaczący próg. Tak więc alfa wynosząca 0,1 (jak ustalono w naszym badaniu) w badaniu daremności oznacza, że ​​​​szansa na pominięcie korzystnego efektu jest mniejsza niż 10%. W projekcie daremności, jeśli próg skuteczności nie zostanie osiągnięty, hipoteza zerowa zostaje odrzucona, a dalsze badania nad leczeniem uznaje się za daremne42. Tak więc, dla pierwotnej hipotezy, projekt naszego badania jest badaniem daremności (nie-wyższości), mającym moc nie odrzucania potencjalnie użytecznej terapii, a nie udowadniania skuteczności.

Drugą stosunkowo nową cechą naszego badania jest wykorzystanie złożonej statystyki wyników. Złożona statystyka wyników uwzględnia fakt, że w złożonym zaburzeniu, takim jak TBI, istnieje wiele domen dysfunkcji, a pojedyncza skala (taka jak GOS-E lub dany test neuropsychometryczny) może nie być optymalnie czuła, aby zidentyfikować funkcjonalnie istotne deficyty u wszystkich pacjentów. Istnieje kilka matematycznych podejść do potrzeby porównania dwóch grup w odniesieniu do więcej niż jednego wyniku. Dostępne opcje obejmują użycie Bonferroniego lub innych korekt do wielokrotnych porównań, zmniejszenie wymiarów problemu poprzez uśrednienie wyników lub zastosowanie globalnego testu opartego na wielu skorelowanych wynikach binarnych43,44. Spośród nich to drugie podejście okazało się przydatne w różnych warunkach klinicznych. Włączenie kilku różnych miar, które chociaż są skorelowane, mierzą różne domeny dysfunkcji po TBI, znacznie zmniejsza wymaganą wielkość próby. Zdecydowaliśmy się użyć złożonej statystyki wyników opracowanej przez sieć badań klinicznych NIH TBI, która zostanie wykorzystana w badaniu Citocholine Brain Injury Treatment (COBRIT). Środek ten został opracowany przez podkomitet sieci NIH, w skład którego weszli klinicyści, neuropsycholodzy i biostatyści, w tym dr Diaz-Arrastia i dr Sureyya Dikmen (którzy będą służyć w DSMB w tym badaniu). W naszym badaniu zastosowanie statystyki złożonej zmniejsza wielkość próby z 228 do 164.

Wszyscy uczestnicy ramienia leczonego hormonem wzrostu mogą nie osiągnąć docelowych wartości IGF-1 w surowicy w pierwszym miesiącu, jednak dane będą analizowane w sposób zgodny z zamiarem leczenia.

Podstawowa hipoteza:

1. . Leczenie rekombinowanym ludzkim hormonem wzrostu (rhGH) w okresie podostrym po TBI skutkuje poprawą wyników funkcjonalnych 6 miesięcy po urazie, co mierzono za pomocą Composite Outcome Score of the TBI Clinical Trials Network.

   Hipotezy drugorzędne:

2. . Leczenie rhGH powoduje zwiększenie poziomu IGF-1.
3. . Leczenie rhGH skutkuje poprawą gęstości mineralnej kości i beztłuszczowej masy ciała po 6 miesiącach od urazu.
4. . Korzyści z leczenia rhGH utrzymują się do 1 roku po urazie
5. . Niska odpowiedź GH na stymulację L-argininą na początku badania jest związana ze złymi wynikami czynnościowymi.
6. . Niski wyjściowy poziom IGF-1 wiąże się ze złymi wynikami funkcjonalnymi.
7. . Leczenie rhGH jest bardziej skuteczne u pacjentów z niskim wyjściowym poziomem IGF-1.
8. . Leczenie rhGH jest bardziej skuteczne u pacjentów, u których odpowiedź GH na stymulację L-argininą na początku badania jest niska.