외상성 뇌 손상에서 재활하는 동안 재조합 인간 성장 호르몬. (Growth-TBI)

1. 환자 선택 및 등록. 참가자는 북텍사스 외상성 뇌손상 모델 시스템(NT-TBIMS) 제휴 재활 유닛에서 급성 입원 환자 재활을 위해 입원한 피험자로부터 연구에 모집될 것입니다. 우리의 목표는 신경 재생 가능성이 있지만 충분히 심각한 부상을 입어 완전한 회복 가능성(정상적인 손상 전 기능으로)이 낮은 참가자를 등록하는 것입니다. 4년의 등록 기간 동안 168명의 피험자를 연구에 무작위로 배정할 계획입니다(71명이 시험의 각 부문을 완료할 것으로 예상).

포함 기준

1. 비침투성 TBI
2. 18세 - 50세.
3. 부상 후 8주 이내에 North Texas Traumatic Brain Injury Model System 관련 재활 유닛에 입소합니다. TBI-MS 데이터베이스에 등록할 필요가 없습니다.
4. 손상 후 2~10주 내 무작위 배정.
5. 무작위화 당시 Rancho Los Amigos Rating IV 이상. 무작위화 전 4주 이상 Rancho IV 수준에 있어서는 안 됩니다.

5. 다음 두 가지 기준 중 하나로 진단된 GH 결핍:

1. . L-아르기닌 자극 테스트에 대한 피크 GH 반응 < 1.4 microg/L; 또는
2. . 혈장 IGF-1 수준 1 SD는 연령 및 체중에 대한 예상 중앙값보다 낮습니다. 6. 투약을 감독할 간병인의 가용성. 7. 결과 측정 완료에 대한 합리적인 기대 8. 미국 내 거주.

제외 기준:

1. 기존 신경계 질환(예: 간질, 뇌종양, 수막염, 뇌성마비, 뇌염, 뇌 농양, 혈관 기형, 뇌혈관 질환, 알츠하이머병, 다발성 경화증 또는 HIV 뇌염)의 병력
2. 결과 평가를 방해하는 병전 장애 상태의 병력
3. rhGH 요법에 대한 금기. (rhGH 또는 메타크레졸, 글리세린 또는 벤질 알코올을 포함하여 공급된 제품의 모든 구성 요소에 대한 과민성)
4. 관통성 외상성 뇌손상
5. 진성 당뇨병.
6. 비만(BMI > 30).
7. 활성 감염.
8. 활성 악성 질환.
9. 급성 위독한 질병, 심부전 또는 급성 호흡 부전
10. TBI로 인한 이전 입원 > 1일
11. 취약 인구의 구성원(수감자)
12. 임신. 가임기 여성은 임신을 배제하기 위해 스크리닝 중에 임신 테스트를 받게 됩니다.
13. 수유 암컷

우리는 기준선 IGF-1을 측정할 뿐만 아니라 연구에 참여하기 전에 L-아르기닌 GH 자극 테스트를 수행하고 치료 단계 완료 시 IGF-1 수준을 다시 측정할 것입니다.

2. 치료. 정보에 입각한 동의를 얻은 후 IGF-1 수준을 측정하고 동적 GH 테스트를 수행합니다. 적격 환자는 이중 맹검 방식으로 (그룹 1) rhGH 피하 또는 (그룹 2) 위약에 무작위 배정됩니다. GH 치료군은 목표 IGF-1(상위 4분위수)까지 부작용을 모니터링하면서 매월 100-200μg/일씩 용량을 증가(또는 감소)하면서 400μg/일의 시작 용량을 받게 됩니다. 연령 및 체중에 대한 범위)는 최대 용량 1,000 microg/day에 도달합니다. 용량 조정은 경구 에스트로겐을 받는 참가자 또는 GH 용량 또는 치료에 대한 비정형 반응에 영향을 미치는 것으로 알려진 다른 상황을 위해 조사관에 의해 수정될 수 있습니다. 맹검을 유지하기 위해 위약을 받는 참가자의 복용량도 매월 조정됩니다.

치료는 보드 인증 내분비학자(Dr. Auchus)는 내분비학회가 최근 발표한 "성인성장호르몬결핍증 평가 및 치료를 위한 임상지침"에 따른 것이다. 치료는 상대적으로 낮은 용량에서 시작하여 부작용 발생에 따라 매월 증량하는 것이 원칙입니다. 이 연구에서 GH 결핍 및 GH 충분 계층을 모두 수용하기 위해 치료 목표는 이 정상 범위를 초과하지 않고 연령 조정 참조 범위의 상한에 가능한 한 근접한 혈청 IGF-1입니다.

무작위화의 목적은 알려지거나 알려지지 않은 위험 요소와 관련하여 비교 가능한 연구 그룹을 생성하고 참가자 모집 및 할당에서 조사자의 편견을 제거하고 통계 테스트가 유효한 유의 수준을 갖도록 보장하는 것입니다. 치료 결과에 영향을 미칠 수 있는 요인의 균형을 맞추기 위해 무작위 배정은 두 가지 요인에 의해 계층화되고 차단됩니다.

1. 연령(< 35세 vs. > 35세)

2. 부상의 중증도(외상 후 기억상실 기간 < 20일 대 > 20일).

   요인의 각 조합은 계층을 형성하고 무작위화는 각 계층 내에서 할당됩니다.

   GH 자극 테스트: 정보에 입각한 동의를 얻은 후 18 - 20g IV 카테터를 팔뚝 정맥에 삽입합니다. 기준선에서 5ml의 혈액을 샘플링한 후 L-아르기닌을 30분에 걸쳐 주입합니다(100mL NS에서 용량 0.5g/kg에서 최대 30g까지). L-아르기닌 주입을 시작한 후 30분, 60분 및 90분에 혈액을 채취합니다. 모든 혈액 샘플은 수집 후 15분 이내에 -20oC에서 원심 분리되고 혈청이 동결됩니다. 모든 혈청 표본은 포도당과 GH에 대해 분석됩니다. 성장 호르몬 결핍은 아르기닌 주입 < 1.4 ng/mL에 대한 피크 반응으로 정의됩니다. 성장 호르몬 부족은 최대 GH 반응으로 정의됩니다. < IGF-1 수준의 경우 3,961명의 건강한 피험자를 기반으로 한 연령 및 성별 규범 데이터를 사용합니다.

3. 안전 평가. 안전성은 치료 시작 후 1, 2, 3 및 4.5개월에 임상 평가로 평가됩니다. 이러한 평가에서 참가자와 간병인은 체액 저류, 감각 이상, 관절 경직, 말초 부종, 관절통 및 근육통을 포함하여 GH 치료의 가능한 부작용에 대해 질문을 받습니다. 또한, 포도당, 유리 T4, 지질 프로파일 및 인슐린 수치를 평가하기 위해 혈액을 채취합니다. GH(또는 위약)의 투여량은 부작용의 발생 및 중증도에 따라 연구 의사에 의해 조정될 것입니다.
4. 결과 측정. 표 3은 본 연구에서 결과를 평가하기 위해 사용할 기능 및 신경심리학적 테스트를 요약한 것입니다. 이 측정 배터리는 NCMRR TBI 임상 시험 네트워크에서 단일 측정 단독에 비해 TBI 임상 시험에서 힘을 최대화하기 위해 개발되었습니다. 이러한 측정은 TBI 다음으로 중요한 기능적 및 인지적 매개변수의 광범위한 관점을 포착하도록 설계되었으며 TBI 연구에서 오랜 역사를 가진 척도를 활용합니다. 또한 손상 후 6~12개월에 안정적으로 투여할 수 있다는 설득력 있는 증거가 있습니다.
5. 생화학 검사. 혈장 GH 및 IGF-1 수준은 UT Southwestern Medical Center(CLIA ID No. 45D0659587)의 Clinical Contracts Research Laboratories에서 상업적으로 이용 가능한 면역 분석법을 사용하여 측정합니다. 이 실험실은 또한 안전 실험실 평가(포도당, 인슐린, 유리 T4, 지질 프로파일. 결과는 시간 창 내에서 무작위화를 허용하고 적시에 용량을 조정할 수 있도록 1주일 이내에 사용할 수 있습니다.
6. 통계 분석 및 샘플 크기 계산. 이것은 타당성을 평가하고 투약 효능 및 효과의 크기에 대한 정보를 얻기 위해 고안된 2상 연구입니다. TBI 임상 시험에 비교적 새로운 연구 설계의 두 가지 특징이 있으며, 이는 약간의 소개가 필요합니다. 첫 번째는 무익(비열등성) 설계를 사용하는 것이고 두 번째는 복합 결과 통계를 사용하는 것입니다.

2상 연구의 목표는 치료가 예정된 환자 유형의 부작용 및 독성에 대한 정보를 제공하고, 투여 물류를 결정하고, 치료 비용의 추정치를 제공하고, 예상되는 효과 크기에 대한 정보를 얻는 것입니다. 위에서 논의한 이유로 우리는 TBI 후 초기 단계에서 rhGH 사용에 관한 정보를 아직 사용할 수 없으며 이 정보를 얻기 위해 고안된 2상 연구가 보증된다고 믿습니다. 2상 연구 이후 유망한 약물은 일반적으로 3상 임상 시험으로 진행되며, 일반적으로 수백 명의 환자가 필요하고 일반적으로 여러 센터에서 많은 비용을 들여 수행됩니다.

무익성 설계 시험은 암 화학 요법 연구에서 개척되었으며 최근에는 파킨슨병 및 뇌졸중과 같은 신경 장애의 2상 임상 시험에서 사용되었습니다. 전통적으로 설계된 연구는 치료군이 동등하다는 귀무가설과 함께 효능에 초점을 맞춥니다. 그러한 연구에서 가정은 위양성 결과가 위음성 결과보다 더 위험하다는 것입니다(잠재적으로 효과적인 치료법을 폐기하는 것보다 비효과적인 치료법이 효과가 있다고 잘못 가정하는 것이 더 위험하다는 것). 이러한 연구에서는 알파를 0.05(위양성 결과의 가능성이 5% 미만)로 설정하고 베타를 0.2(위음성 결과의 가능성, 유익한 효과를 놓칠 확률이 20%). 무익성 설계는 새로운 치료법의 임상 개발 초기 단계에서 잠재적으로 유용한 치료법을 폐기하는 것이 효능을 명확하게 확인하지 못하는 것보다 실제로 더 위험하다는 견해를 포함합니다. 이는 3상에서만 수행될 수 있기 때문입니다. 공부하다. 따라서 2상 무익성 연구에서 귀무 가설은 치료가 유망하므로 의미 있는 임계값을 초과하는 결과를 생성할 것이라는 것입니다. 따라서 무익성 연구에서 알파 0.1(본 연구에서 설정한 대로)은 유익한 효과를 놓칠 가능성이 10% 미만임을 의미합니다. 무익성 설계에서 효능 임계값이 충족되지 않으면 귀무 가설이 기각되고 치료에 대한 추가 연구가 무익한 것으로 간주됩니다42. 따라서 1차 가설에 대해 우리 연구의 설계는 효능을 입증하기보다는 잠재적으로 유용한 치료법을 거부하지 않는 무익성(비우월성) 연구의 설계입니다.

우리 연구의 두 번째 상대적으로 새로운 특징은 복합 결과 통계의 사용입니다. 복합 결과 통계는 TBI와 같은 복합 장애에서 기능 장애의 여러 영역이 있고 단일 척도(예: GOS-E 또는 주어진 신경심리학적 검사)가 기능적으로 식별하는 데 최적으로 민감하지 않을 수 있다는 사실을 고려합니다. 모든 환자에서 중요한 적자. 둘 이상의 결과와 관련하여 두 그룹을 비교해야 하는 필요성에 대한 몇 가지 수학적 접근 방식이 있습니다. 사용 가능한 옵션에는 다중 비교를 위한 Bonferroni 또는 기타 조정 사용, 결과를 평균화하여 문제의 차원 축소 또는 다중 상관 이진 결과43,44에 기반한 글로벌 테스트 적용이 포함됩니다. 이 중 후자의 접근 방식은 다양한 임상 환경에서 유용한 것으로 밝혀졌습니다. TBI 후 기능 장애의 서로 다른 영역을 상관 관계가 있지만 필요한 샘플 크기를 크게 줄이는 몇 가지 다른 측정을 통합합니다. NIH TBI Clinical Trials Network에서 개발한 복합 결과 통계를 사용하기로 결정했으며, 이는 Citocholine Brain Injury Treatment(COBRIT) 연구에 사용될 것입니다. 이 측정은 Diaz-Arrastia 박사와 Sureyya Dikmen 박사(이 시험을 위해 DSMB에서 일할)를 포함하여 임상의, 신경 심리학자 및 생물 통계학자를 포함하는 NIH 네트워크의 소위원회에서 개발했습니다. 우리 연구에서 복합 통계를 사용하면 표본 크기가 228에서 164로 줄어듭니다.

GH 치료군의 모든 참가자는 첫 달에 목표 혈청 IGF-1 값을 달성하지 못할 수 있지만 데이터는 치료 의도 방식으로 분석됩니다.

기본 가설:

1. . TBI 후 아급성 기간에 재조합 인간 성장 호르몬(rhGH)을 사용한 치료는 TBI 임상 시험 네트워크의 종합 결과 점수로 측정한 바와 같이 손상 후 6개월째 기능적 결과를 개선했습니다.

   이차 가설:

2. . rhGH로 치료하면 IGF-1 수치가 증가합니다.
3. . rhGH 치료는 부상 6개월 후 골밀도와 제지방량을 개선합니다.
4. . rhGH 치료의 이점은 부상 후 최대 1년까지 지속됩니다.
5. . 기준선에서 L-아르기닌 자극에 대한 낮은 GH 반응은 불량한 기능적 결과와 관련이 있습니다.
6. . 기준선에서 낮은 IGF-1 수준은 불량한 기능적 결과와 관련이 있습니다.
7. . rhGH 치료는 기준선에서 IGF-1 수치가 낮은 환자에게 더 효과적입니다.
8. . rhGH 치료는 기준선에서 L-아르기닌 자극에 대한 GH 반응이 낮은 환자에게 더 효과적입니다.