Hormone de croissance humaine recombinante pendant la réadaptation après une lésion cérébrale traumatique. (Growth-TBI)

1. Sélection et inscription des patients. Les participants seront recrutés dans l'étude parmi les sujets admis en réadaptation aiguë pour patients hospitalisés dans les unités de réadaptation affiliées au North Texas Traumatic Brain Injury Model Systems (NT-TBIMS). Notre objectif est d'inscrire des participants qui ont le potentiel de neurorégénération, mais qui ont subi une blessure suffisamment grave pour que les chances de récupération complète (à la fonction normale avant la blessure) soient faibles. Sur une période d'inscription de 4 ans, nous prévoyons de randomiser 168 sujets dans l'étude (avec l'anticipation que 71 termineront chaque bras de l'essai).

Critère d'intégration

1. TBI non pénétrant
2. Âge 18 - 50 ans.
3. Admission dans une unité de réadaptation affiliée au North Texas Traumatic Brain Injury Model System dans les 8 semaines suivant la blessure. Inscription dans la base de données TBI-MS non requise.
4. Randomisation dans les 2 à 10 semaines suivant la blessure.
5. Rancho Los Amigos Classement IV ou supérieur au moment de la randomisation. Ne doit pas être au niveau Rancho IV pendant plus de 4 semaines avant la randomisation.

5. Carence en GH diagnostiquée par l'un des deux critères suivants :

1. . Réponse maximale de la GH au test de stimulation de la L-arginine < 1,4 microg/L ; ou
2. . Niveau plasmatique d'IGF-1 1 Écart-type inférieur à la médiane attendue pour l'âge et le poids corporel. 6. Disponibilité d'un soignant pour superviser l'administration des médicaments. 7. Attente raisonnable pour l'achèvement des mesures de résultats 8. Résidence à l'intérieur des États-Unis.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents de maladie neurologique préexistante (comme l'épilepsie, les tumeurs cérébrales, la méningite, la paralysie cérébrale, l'encéphalite, les abcès cérébraux, les malformations vasculaires, les maladies cérébrovasculaires, la maladie d'Alzheimer, la sclérose en plaques ou l'encéphalite à VIH)
2. Antécédents de condition invalidante prémorbide qui interfèrent avec les évaluations des résultats
3. Contre-indication au traitement par la rhGH. (hypersensibilité à la rhGH ou à l'un des composants du produit fourni, y compris le métacrésol, la glycérine ou l'alcool benzylique)
4. Traumatisme crânien pénétrant
5. Diabète sucré.
6. Obésité (IMC > 30).
7. Infection active.
8. Maladie maligne active.
9. Maladie grave aiguë, insuffisance cardiaque ou insuffisance respiratoire aiguë
10. Hospitalisation antérieure pour TBI > 1 jour
11. Appartenance à une population vulnérable (détenu)
12. Grossesse. Les femmes en âge de procréer subiront un test de grossesse lors du dépistage pour exclure une grossesse.
13. Femelles allaitantes

Nous mesurerons l'IGF-1 de base et effectuerons des tests de stimulation de la L-arginine GH avant l'entrée dans l'étude, et mesurerons à nouveau les niveaux d'IGF-1 à la fin de la phase de traitement.

2. Traitement. Après avoir obtenu le consentement éclairé, nous mesurerons les niveaux d'IGF-1 et effectuerons des tests dynamiques de GH. Les patients éligibles seront randomisés en double aveugle pour (groupe 1) rhGH par voie sous-cutanée ou (groupe 2) placebo. Le bras de traitement GH recevra une dose initiale de 400 microg/jour, avec des augmentations (ou des diminutions) de la dose de 100 à 200 microg/jour chaque mois, en surveillant les effets secondaires, jusqu'à l'objectif IGF-1 (dans le quartile supérieur du gamme d'âge et de poids corporel) est atteint jusqu'à la dose maximale de 1 000 microg/jour. Les ajustements de dose peuvent être modifiés par les investigateurs pour les participants recevant des œstrogènes oraux ou d'autres circonstances connues pour influencer le dosage de GH ou les réponses atypiques au traitement. Les doses pour les participants recevant un placebo seront également ajustées mensuellement pour maintenir la mise en aveugle.

Le traitement sera supervisé par un endocrinologue certifié (Dr. Auchus), selon les directives de pratique récemment publiées par l'Endocrine Society "Clinical Guidelines for Evaluation and Treatment of Adult Growth Hormone Deficiency". Le principe est que la thérapie est commencée à une dose relativement faible et augmentée mensuellement, en ajustant l'apparition d'effets indésirables. Dans cette étude, pour s'adapter à la fois aux strates déficientes et suffisantes en GH, l'objectif de traitement est l'IGF-1 sérique aussi proche que possible de la limite supérieure de la plage de référence ajustée en fonction de l'âge sans dépasser cette plage normale.

L'objectif de la randomisation est de produire des groupes d'étude comparables en ce qui concerne les facteurs de risque connus et inconnus, d'éliminer les biais de l'investigateur dans le recrutement et l'affectation des participants et de garantir que les tests statistiques ont des niveaux de signification valides. Pour équilibrer les facteurs susceptibles d'influencer le résultat du traitement, la randomisation sera stratifiée et bloquée par deux facteurs :

1. Âge (< 35 ans vs > 35 ans)

2. Gravité de la blessure (durée de l'amnésie post-traumatique < 20 jours vs > 20 jours).

   Chaque combinaison de facteurs forme une strate et la randomisation est répartie dans chaque strate.

   Test de stimulation de la GH : Après avoir obtenu le consentement éclairé, un cathéter IV de 18 à 20 g est placé dans une veine de l'avant-bras. 5 ml de sang sont prélevés au départ, puis la L-arginine est perfusée pendant 30 minutes (dans 100 ml NS, dose 0,5 g/kg jusqu'à un maximum de 30 g). Le sang est prélevé 30, 60 et 90 minutes après le début de la perfusion de L-arginine. Tous les échantillons de sang sont centrifugés et le sérum congelé à -20°C dans les 15 minutes suivant le prélèvement. Tous les échantillons de sérum sont testés pour le glucose et la GH. Le déficit en hormone de croissance est défini comme une réponse maximale à la perfusion d'arginine < 1,4 ng/mL. L'insuffisance de l'hormone de croissance est définie comme la réponse maximale de la GH < Pour les niveaux d'IGF-1, nous utiliserons les données normatives d'âge et de sexe basées sur 3 961 sujets sains.

3. Évaluations de la sécurité. La sécurité sera évaluée par des évaluations cliniques à 1, 2, 3 et 4,5 mois après le début du traitement. Lors de ces évaluations, les participants et leurs soignants seront interrogés sur les effets indésirables possibles du traitement par GH, notamment la rétention d'eau, les paresthésies, la raideur articulaire, l'œdème périphérique, les arthralgies et les myalgies. De plus, du sang sera prélevé pour l'évaluation du glucose, de la T4 libre, du profil lipidique et du taux d'insuline. La dose de GH (ou de placebo) sera ajustée par le médecin de l'étude en fonction de la survenue et de la gravité des effets indésirables.
4. Mesures des résultats. Le tableau 3 résume les tests fonctionnels et neuropsychologiques que nous utiliserons pour évaluer les résultats de notre étude. Cette batterie de mesures a été développée par le NCMRR TBI Clinical Trials Network pour maximiser la puissance des essais cliniques TBI par rapport à une seule mesure. Ces mesures sont conçues pour saisir une large perspective des paramètres fonctionnels et cognitifs qui sont importants après le TBI, et utilisent des échelles qui ont une longue histoire dans la recherche sur le TBI. De plus, il existe des preuves convaincantes qu'ils peuvent être administrés de manière fiable 6 à 12 mois après la blessure.
5. Essais biochimiques. Les niveaux plasmatiques de GH et d'IGF-1 seront mesurés par les laboratoires de recherche sous contrat clinique du centre médical UT Southwestern (numéro d'identification CLIA 45D0659587), à l'aide d'immunodosages disponibles dans le commerce. Ce laboratoire réalisera également les bilans de laboratoire de sécurité (glucose, insuline, T4 libre, profil lipidique. Les résultats seront disponibles dans un délai d'une semaine pour permettre la randomisation dans la fenêtre de temps et pour permettre des ajustements de dose en temps opportun.
6. Analyse statistique et calcul de la taille de l'échantillon. Il s'agit d'une étude de phase II, conçue pour évaluer la faisabilité et obtenir des informations sur l'efficacité du dosage et l'ampleur de l'effet. Il y a deux caractéristiques de la conception de l'étude qui sont relativement nouvelles pour les essais cliniques TBI, qui méritent quelques introductions. La première est l'utilisation d'un plan de futilité (non-infériorité) et la seconde est l'utilisation d'une statistique de résultat composite.

L'objectif des études de phase II est de fournir des informations sur les effets secondaires et les toxicités chez le type de patients auxquels le traitement est destiné, de déterminer la logistique d'administration, de fournir des estimations des coûts de traitement et d'obtenir des informations sur l'ampleur de l'effet attendu. Pour les raisons évoquées ci-dessus, nous pensons que de telles informations ne sont pas encore disponibles concernant l'utilisation de la rhGH dans la phase précoce après TBI, et qu'une étude de phase II conçue pour obtenir ces informations est justifiée. Les médicaments qui restent prometteurs après les études de phase II passent généralement aux essais cliniques de phase III, qui nécessitent généralement plusieurs centaines de patients et sont généralement menés dans plusieurs centres et à grands frais.

Les essais de conception de futilité ont été lancés dans les études de chimiothérapie anticancéreuse et ont récemment été utilisés dans des essais cliniques de phase II sur des troubles neurologiques tels que la maladie de Parkinson et les accidents vasculaires cérébraux. Une étude de conception traditionnelle se concentre sur l'efficacité, avec une hypothèse nulle que les bras de traitement sont équivalents. Dans de telles études, l'hypothèse est qu'un résultat faussement positif est plus risqué qu'un résultat faussement négatif (qu'il est plus risqué de supposer à tort qu'une thérapie inefficace fonctionne que de rejeter un traitement potentiellement efficace). Dans de telles études, il est d'usage de fixer alpha à 0,05 (probabilité d'un résultat faussement positif inférieur à 5 %), et bêta à 0,2 (la probabilité d'un résultat faux négatif - qu'un effet bénéfique soit manqué est inférieure à 20 %). Une conception futile intègre l'idée que dans les premières phases du développement clinique d'une nouvelle thérapie, il est en fait plus risqué d'écarter un traitement potentiellement utile que de ne pas identifier définitivement l'efficacité, puisque cela ne peut être fait que dans une phase III étude. Ainsi, dans une étude de futilité de phase II, l'hypothèse nulle est que le traitement est prometteur et produira donc des résultats dépassant un seuil significatif. Ainsi, un alpha de 0,1 (tel que défini dans notre étude) dans une étude de futilité signifie que le risque de manquer un effet bénéfique est inférieur à 10 %. Dans une conception de futilité, si le seuil d'efficacité n'est pas atteint, l'hypothèse nulle est rejetée et une étude plus approfondie du traitement est considérée comme futile42. Ainsi, pour l'hypothèse principale, la conception de notre étude est celle d'une étude de futilité (non-supériorité), conçue pour ne pas rejeter une thérapie potentiellement utile, plutôt que pour prouver son efficacité.

La deuxième caractéristique relativement nouvelle de notre étude est l'utilisation d'une statistique de résultat composite. Une statistique de résultat composite prend en compte le fait que dans un trouble complexe tel que le TBI, il existe plusieurs domaines de dysfonctionnement et qu'une seule échelle (telle que le GOS-E ou un test neuropsychométrique donné) peut ne pas être optimale pour identifier fonctionnellement déficits importants chez tous les patients. Il existe plusieurs approches mathématiques de la nécessité de comparer deux groupes par rapport à plus d'un résultat. Les options disponibles incluent l'utilisation de Bonferroni ou d'autres ajustements pour les comparaisons multiples, la réduction des dimensions du problème en faisant la moyenne des résultats ou l'application d'un test global basé sur plusieurs résultats binaires corrélés43,44. Parmi ceux-ci, la dernière approche s'est avérée utile dans une variété de contextes cliniques. L'incorporation de plusieurs mesures différentes, qui, bien que corrélées, mesurent différents domaines de dysfonctionnement après un TBI, réduit considérablement la taille de l'échantillon requis. Nous avons choisi d'utiliser une statistique de résultat composite développée par le NIH TBI Clinical Trials Network, qui sera utilisée dans l'étude COBRIT (Citocholine Brain Injury Treatment). Cette mesure a été développée par un sous-comité du réseau NIH qui comprenait des cliniciens, des neuropsychologues et des biostatisticiens, dont le Dr Diaz-Arrastia et le Dr Sureyya Dikmen (qui serviront au DSMB pour cet essai). Dans notre étude, l'utilisation d'une statistique composite réduit la taille de l'échantillon de 228 à 164.

Tous les participants du bras de traitement GH peuvent ne pas atteindre les valeurs cibles d'IGF-1 sérique au cours du premier mois, mais les données seront analysées en intention de traiter.

Hypothèse principale :

1. . Le traitement avec l'hormone de croissance humaine recombinante (rhGH) dans la période subaiguë après le TBI entraîne une amélioration des résultats fonctionnels 6 mois après la blessure, tel que mesuré par le Composite Outcome Score du TBI Clinical Trials Network .

   Hypothèses secondaires :

2. . Le traitement avec la rhGH entraîne une augmentation des taux d'IGF-1.
3. . Le traitement à la rhGH améliore la densité minérale osseuse et la masse corporelle maigre 6 mois après la blessure.
4. . Les avantages du traitement à la rhGH persistent jusqu'à 1 an après la blessure
5. . Une faible réponse de la GH à la stimulation de la L-arginine au départ est associée à un mauvais résultat fonctionnel.
6. . De faibles niveaux d'IGF-1 au départ sont associés à de mauvais résultats fonctionnels.
7. . Le traitement par rhGH est plus efficace chez les patients qui ont de faibles taux d'IGF-1 au départ.
8. . Le traitement à la rhGH est plus efficace chez les patients qui ont une faible réponse de la GH à la stimulation par la L-Arginine au départ.