Recombinant menselijk groeihormoon tijdens revalidatie van traumatisch hersenletsel. (Growth-TBI)

1. Patiëntselectie en inschrijving. Deelnemers aan de studie zullen worden gerekruteerd uit proefpersonen die zijn opgenomen voor acute intramurale revalidatie in de aan North Texas Traumatic Brain Injury Model Systems (NT-TBIMS) gelieerde revalidatie-eenheden. Ons doel is om deelnemers in te schrijven die het potentieel hebben voor neuroregeneratie, maar die een voldoende ernstige blessure hebben opgelopen zodat de kans op volledig herstel (naar normale functie van voor de blessure) klein is. Gedurende een inschrijvingsperiode van 4 jaar zijn we van plan om 168 proefpersonen willekeurig in de studie te plaatsen (met de verwachting dat 71 elke tak van de studie zullen voltooien).

Inclusiecriteria

1. Niet-penetrerende TBI
2. Leeftijd 18 - 50 jaar.
3. Toelating tot een aan het North Texas Traumatic Brain Injury Model System gelieerde revalidatie-eenheid binnen 8 weken na het letsel. Inschrijving in de TBI-MS database is niet nodig.
4. Randomisatie binnen 2 - 10 weken na letsel.
5. Rancho Los Amigos Rating IV of beter op het moment van randomisatie. Mag niet langer dan 4 weken vóór randomisatie op Rancho IV-niveau zijn.

5. GH-deficiëntie gediagnosticeerd door een van de volgende twee criteria:

1. . Piek GH-respons op L-arginine-stimulatietest < 1,4 microg/L; of
2. . Plasma IGF-1 niveau 1 SD onder de verwachte mediaan voor leeftijd en lichaamsgewicht. 6. Beschikbaarheid van zorgverlener om toezicht te houden op de toediening van medicijnen. 7. Redelijke verwachting voor voltooiing van uitkomstmaten 8. Woonplaats in de Verenigde Staten.

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van reeds bestaande neurologische aandoeningen (zoals epilepsie, hersentumoren, meningitis, hersenverlamming, encefalitis, hersenabcessen, vasculaire misvormingen, cerebrovasculaire aandoeningen, de ziekte van Alzheimer, multiple sclerose of HIV-encefalitis)
2. Geschiedenis van premorbide invaliderende aandoeningen die uitkomstbeoordelingen verstoren
3. Contra-indicatie voor rhGH-therapie. (overgevoeligheid voor rhGH of een van de componenten van het geleverde product, inclusief metacresol, glycerine of benzylalcohol)
4. Doordringend traumatisch hersenletsel
5. Suikerziekte.
6. Obesitas (BMI > 30).
7. Actieve infectie.
8. Actieve kwaadaardige ziekte.
9. Acute kritieke ziekte, hartfalen of acuut ademhalingsfalen
10. Eerdere ziekenhuisopname voor TBI > 1 dag
11. Lidmaatschap van een kwetsbare bevolkingsgroep (gevangene)
12. Zwangerschap. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd krijgen tijdens de screening een zwangerschapstest om zwangerschap uit te sluiten.
13. Zogende vrouwtjes

We zullen de basislijn van IGF-1 meten en L-arginine GH-stimulatietests uitvoeren voordat we aan de studie beginnen, en IGF-1-niveaus opnieuw meten aan het einde van de behandelingsfase.

2. Behandeling. Na het verkrijgen van geïnformeerde toestemming zullen we IGF-1-niveaus meten en dynamische GH-testen uitvoeren. Patiënten die in aanmerking komen, worden dubbelblind gerandomiseerd naar (Groep 1) rhGH subcutaan of (Groep 2) placebo. De GH-behandelarm krijgt een startdosis van 400 microg/dag, met verhogingen (of verlagingen) van de dosis met 100-200 microg/dag elke maand, waarbij wordt gecontroleerd op bijwerkingen, totdat de IGF-1-doelstelling (in het bovenste kwartiel van de bereik voor leeftijd en lichaamsgewicht) wordt bereikt tot een maximale dosis van 1.000 microg/dag. Dosisaanpassingen kunnen door de onderzoekers worden gewijzigd voor deelnemers die orale oestrogenen krijgen of andere omstandigheden waarvan bekend is dat ze de GH-dosering of atypische reacties op de behandeling beïnvloeden. Doses voor deelnemers die placebo krijgen, zullen ook maandelijks worden aangepast om de verblinding te behouden.

De behandeling zal worden begeleid door een board-gecertificeerde endocrinoloog (Dr. Auchus), volgens praktijkrichtlijnen die onlangs zijn vrijgegeven door de Endocrine Society "Clinical Guidelines for Evaluation and Treatment of Adult Growth Hormone Deficiency". Het principe is dat de therapie wordt gestart met een relatief lage dosis en maandelijks wordt verhoogd, gecorrigeerd voor het optreden van bijwerkingen. In deze studie, om tegemoet te komen aan zowel GH-deficiënte als GH-voldoende strata, is het doel van de behandeling serum IGF-1 zo dicht mogelijk bij de bovengrens voor het voor leeftijd aangepaste referentiebereik zonder dit normale bereik te overschrijden.

Het doel van randomisatie is om onderzoeksgroepen te produceren die vergelijkbaar zijn met betrekking tot bekende en onbekende risicofactoren, om vooroordelen van onderzoekers bij de werving en toewijzing van deelnemers weg te nemen en om te garanderen dat statistische tests valide significantieniveaus hebben. Om een ​​evenwicht te vinden tussen factoren die het resultaat van de behandeling kunnen beïnvloeden, wordt randomisatie gestratificeerd en geblokkeerd door twee factoren:

1. Leeftijd (< 35 jaar vs. > 35 jaar)

2. Ernst van het letsel (duur van posttraumatisch geheugenverlies < 20 dagen vs. > 20 dagen).

   Elke combinatie van factoren vormt een stratum en randomisatie wordt toegewezen binnen elk stratum.

   GH-stimulatietest: Na het verkrijgen van geïnformeerde toestemming wordt een IV-katheter van 18 - 20 g in een onderarmader geplaatst. Bij aanvang wordt 5 ml bloed afgenomen en daarna wordt L-arginine gedurende 30 minuten geïnfundeerd (in 100 ml NS, dosis 0,5 g/kg tot een maximum van 30 g). Bloed wordt 30, 60 en 90 minuten na het starten van de infusie van de L-arginine afgenomen. Alle bloedmonsters worden binnen 15 minuten na afname gecentrifugeerd en het serum ingevroren bij -20oC. Alle serumspecimens worden getest op glucose en GH. Groeihormoondeficiëntie wordt gedefinieerd als een piekrespons op arginine-infusie < 1,4 ng/ml. Groeihormooninsufficiëntie wordt gedefinieerd als piek-GH-respons < Voor IGF-1-niveaus gebruiken we de normatieve gegevens voor leeftijd en geslacht op basis van 3.961 gezonde proefpersonen.

3. Veiligheidsbeoordelingen. De veiligheid zal worden beoordeeld door middel van klinische evaluaties 1, 2, 3 en 4,5 maand na aanvang van de therapie. Bij deze evaluaties zullen deelnemers en hun verzorgers worden gevraagd naar mogelijke nadelige effecten van GH-behandeling, waaronder vochtretentie, paresthesieën, gewrichtsstijfheid, perifeer oedeem, artralgie en myalgie. Bovendien zal bloed worden verkregen voor beoordeling van glucose, vrij T4, lipidenprofiel en insulineniveau. De dosis GH (of placebo) zal door de onderzoeksarts worden aangepast, afhankelijk van het optreden en de ernst van bijwerkingen.
4. Uitkomstmaatregelen. Tabel 3 vat de functionele en neuropsychologische tests samen die we zullen gebruiken om de uitkomst van ons onderzoek te beoordelen. Deze reeks maatregelen is ontwikkeld door het NCMRR TBI Clinical Trials Network om de kracht van klinische TBI-onderzoeken te maximaliseren in vergelijking met een enkele maatregel alleen. Deze metingen zijn ontworpen om een ​​breed perspectief van functionele en cognitieve parameters vast te leggen die belangrijk zijn na TBI, en maken gebruik van schalen die een lange geschiedenis hebben in TBI-onderzoek. Verder is er overtuigend bewijs dat ze betrouwbaar kunnen worden toegediend 6 - 12 maanden na het letsel.
5. Biochemische testen. Plasma-GH- en IGF-1-niveaus zullen worden gemeten door de Clinical Contracts Research Laboratories van het UT Southwestern Medical Center (CLIA ID nr. 45D0659587), met behulp van in de handel verkrijgbare immunoassays. Dit laboratorium zal ook de veiligheidslaboratoriumbeoordelingen uitvoeren (glucose, insuline, vrije T4, lipidenprofiel. De resultaten zullen binnen 1 week beschikbaar zijn om randomisatie binnen het tijdvenster mogelijk te maken en om dosisaanpassingen tijdig mogelijk te maken.
6. Statistische analyse en berekening van de steekproefomvang. Dit is een fase II-onderzoek, ontworpen om de haalbaarheid te beoordelen en informatie te verkrijgen over de werkzaamheid van de dosering en de omvang van het effect. Er zijn twee kenmerken van het onderzoeksontwerp die relatief nieuw zijn voor TBI klinische onderzoeken, die enige introductie verdienen. De eerste is het gebruik van een futiliteitsontwerp (non-inferioriteit), en de tweede is het gebruik van een samengestelde uitkomststatistiek.

Het doel van fase II-onderzoeken is informatie te verschaffen over bijwerkingen en toxiciteiten bij het type patiënten voor wie de behandeling is bedoeld, de logistiek van toediening te bepalen, schattingen van behandelingskosten te geven en enige informatie te verkrijgen over de verwachte effectgrootte. Om redenen die hierboven zijn besproken, zijn wij van mening dat dergelijke informatie nog niet beschikbaar is met betrekking tot het gebruik van rhGH in de vroege fase na TBI, en dat een fase II-onderzoek dat is opgezet om deze informatie te verkrijgen, gerechtvaardigd is. Geneesmiddelen die na fase II-onderzoeken veelbelovend blijven, gaan over het algemeen door naar klinische fase III-onderzoeken, waarvoor doorgaans vele honderden patiënten nodig zijn en die meestal in meerdere centra en tegen hoge kosten worden uitgevoerd.

Futiliteitsonderzoeken waren pioniers in kankerchemotherapie-onderzoeken en zijn onlangs gebruikt in fase II klinische onderzoeken naar neurologische aandoeningen zoals de ziekte van Parkinson en beroerte. Een traditioneel opgezet onderzoek richt zich op werkzaamheid, met een nulhypothese dat de behandelarmen gelijkwaardig zijn. In dergelijke onderzoeken wordt ervan uitgegaan dat een vals-positief resultaat riskanter is dan een vals-negatief resultaat (dat het riskanter is om ten onrechte aan te nemen dat een ineffectieve therapie werkt dan om een ​​potentieel effectieve behandeling te verwerpen). In dergelijke onderzoeken is het gebruikelijk om alfa op 0,05 te zetten (de kans op een fout-positief resultaat is minder dan 5%) en bèta op 0,2 (de kans op een fout-negatief resultaat - dat een gunstig effect wordt gemist is kleiner dan 20%). Een futiliteitsontwerp omvat de opvatting dat het in de vroege fasen van de klinische ontwikkeling van een nieuwe therapie in feite riskanter is om een ​​potentieel bruikbare behandeling terzijde te schuiven dan om de werkzaamheid niet definitief vast te stellen, aangezien dat alleen kan worden gedaan in een fase III. studie. Dus in een fase II futiliteitsonderzoek is de nulhypothese dat behandeling veelbelovend is en daarom resultaten zal opleveren die een betekenisvolle drempel overschrijden. Een alfa van 0,1 (zoals vastgesteld in ons onderzoek) in een futiliteitsonderzoek betekent dus dat de kans dat een gunstig effect wordt gemist kleiner is dan 10%. Als bij een futiliteitsontwerp de werkzaamheidsdrempel niet wordt gehaald, wordt de nulhypothese verworpen en wordt verdere studie van de behandeling als zinloos beschouwd42. Dus, voor de primaire hypothese, is het ontwerp van onze studie die van een futiliteitsonderzoek (niet-superioriteitsonderzoek), aangedreven om een ​​potentieel bruikbare therapie niet af te wijzen, in plaats van de werkzaamheid te bewijzen.

Het tweede relatief nieuwe kenmerk van onze studie is het gebruik van een samengestelde uitkomststatistiek. Een samengestelde uitkomststatistiek houdt rekening met het feit dat er bij een complexe aandoening zoals TBI meerdere domeinen van disfunctie zijn en dat een enkele schaal (zoals de GOS-E of een bepaalde neuropsychometrische test) mogelijk niet optimaal gevoelig is om functioneel te identificeren. belangrijke tekortkomingen bij alle patiënten. Er zijn verschillende wiskundige benaderingen voor de noodzaak om twee groepen te vergelijken met betrekking tot meer dan één uitkomst. De beschikbare opties zijn onder meer het gebruik van Bonferroni of andere aanpassingen voor meerdere vergelijkingen, het verkleinen van de dimensies van het probleem door het gemiddelde van de uitkomsten te nemen, of het toepassen van een globale test op basis van meerdere gecorreleerde binaire uitkomsten43,44. Hiervan is de laatste benadering nuttig gebleken in verschillende klinische omgevingen. Het opnemen van verschillende maatregelen, die weliswaar gecorreleerd zijn met het meten van verschillende domeinen van disfunctie na TBI, verlaagt de vereiste steekproefomvang aanzienlijk. We hebben ervoor gekozen om een ​​samengestelde uitkomststatistiek te gebruiken, ontwikkeld door het NIH TBI Clinical Trials Network, die zal worden gebruikt in de studie Citocholine Brain Injury Treatment (COBRIT). Deze maatregel is ontwikkeld door een subcommissie van het NIH-netwerk, bestaande uit clinici, neuropsychologen en biostatistici, waaronder Dr. Diaz-Arrastia en Dr. Sureyya Dikmen (die voor deze proef in de DSMB zullen dienen). In onze studie verlaagt het gebruik van een samengestelde statistiek de steekproefomvang van 228 naar 164.

Het is mogelijk dat niet alle deelnemers aan de GH-behandelingsarm in de eerste maand de beoogde serum-IGF-1-waarden bereiken, maar de gegevens zullen op een intention-to-treat-manier worden geanalyseerd.

Primaire hypothese:

1. . Behandeling met recombinant humaan groeihormoon (rhGH) in de subacute periode na TBI resulteert in een verbeterd functioneel resultaat 6 maanden na letsel, zoals gemeten door de Composite Outcome Score van het TBI Clinical Trials Network.

   Secundaire hypothesen:

2. . Behandeling met rhGH resulteert in verhoogde IGF-1-spiegels.
3. . rhGH-behandeling resulteert in verbeterde botmineraaldichtheid en vetvrije massa 6 maanden na het letsel.
4. . Voordelen van rhGH-behandeling blijven tot 1 jaar na letsel bestaan
5. . Een lage GH-respons op L-arginine-stimulatie bij baseline wordt in verband gebracht met een slecht functioneel resultaat.
6. . Lage IGF-1-spiegels bij baseline worden in verband gebracht met slechte functionele resultaten.
7. . rhGH-behandeling is effectiever bij patiënten met lage IGF-1-spiegels bij baseline.
8. . rhGH-behandeling is effectiever bij patiënten met een lage GH-respons op L-Arginine-stimulatie bij baseline.