Hormônio de Crescimento Humano Recombinante Durante a Reabilitação de Lesão Cerebral Traumática. (Growth-TBI)

1. Seleção e inscrição de pacientes. Os participantes serão recrutados para o estudo a partir de indivíduos admitidos para reabilitação de internação aguda nas unidades de reabilitação afiliadas do North Texas Traumatic Brain Injury Model Systems (NT-TBIMS). Nosso objetivo é inscrever participantes com potencial para neurorregeneração, mas que sofreram uma lesão suficientemente grave para que a chance de recuperação total (para a função normal pré-lesão) seja baixa. Durante um período de inscrição de 4 anos, planejamos randomizar 168 indivíduos para o estudo (com a previsão de que 71 completarão cada braço do estudo).

Critério de inclusão

1. TCE não penetrante
2. Idade 18 - 50 anos.
3. Admissão em uma unidade de reabilitação afiliada ao North Texas Traumatic Brain Injury Model System dentro de 8 semanas após a lesão. Inscrição no banco de dados TBI-MS não é necessária.
4. Randomização dentro de 2 a 10 semanas após a lesão.
5. Rancho Los Amigos Classificação IV ou superior no momento da randomização. Não deve estar no nível Rancho IV por mais de 4 semanas antes da randomização.

5. Deficiência de GH diagnosticada por um dos dois critérios a seguir:

1. . Resposta máxima de GH ao teste de estimulação com L-arginina < 1,4 microg/L; ou
2. . IGF-1 plasmático nível 1 DP abaixo da mediana esperada para idade e peso corporal. 6. Disponibilidade do cuidador para supervisionar a administração dos medicamentos. 7. Expectativa razoável para a conclusão das medidas de resultado 8. Residência nos Estados Unidos.

Critério de exclusão:

1. História de doença neurológica pré-existente (como epilepsia, tumores cerebrais, meningite, paralisia cerebral, encefalite, abscessos cerebrais, malformações vasculares, doença cerebrovascular, doença de Alzheimer, esclerose múltipla ou encefalite por HIV)
2. História de condição incapacitante pré-mórbida que interfere nas avaliações de resultados
3. Contra-indicação à terapia com rhGH. (hipersensibilidade ao rhGH ou a qualquer um dos componentes do produto fornecido, incluindo metacresol, glicerina ou álcool benzílico)
4. Lesão cerebral traumática penetrante
5. Diabetes melito.
6. Obesidade (IMC > 30).
7. Infecção ativa.
8. Doença maligna ativa.
9. Doença crítica aguda, insuficiência cardíaca ou insuficiência respiratória aguda
10. Hospitalização anterior por TCE > 1 dia
11. Pertencimento a uma população vulnerável (prisioneiros)
12. Gravidez. As mulheres em idade fértil farão um teste de gravidez durante a triagem para excluir a gravidez.
13. fêmeas lactantes

Mediremos o IGF-1 basal, bem como realizaremos testes de estimulação de L-arginina GH antes da entrada no estudo e mediremos os níveis de IGF-1 novamente após a conclusão da fase de tratamento.

2. Tratamento. Após obter o consentimento informado, mediremos os níveis de IGF-1, bem como realizaremos testes dinâmicos de GH. Os pacientes elegíveis serão randomizados de forma duplo-cega para (Grupo 1) rhGH por via subcutânea ou (Grupo 2) placebo. O braço de tratamento com GH receberá uma dose inicial de 400 microg/dia, com aumentos (ou reduções) na dose de 100-200 microg/dia a cada mês, monitorando os efeitos colaterais, até a meta de IGF-1 (no quartil superior do faixa de idade e peso corporal) é atingida até a dose máxima de 1.000 microg/dia. Os ajustes de dose podem ser modificados pelos investigadores para participantes que recebem estrogênios orais ou outras circunstâncias que influenciam a dosagem de GH ou respostas atípicas ao tratamento. As doses para os participantes que receberam placebo também serão ajustadas mensalmente para manter o cegamento.

O tratamento será supervisionado por um endocrinologista certificado (Dr. Auchus), de acordo com as diretrizes práticas recentemente divulgadas pela Endocrine Society "Clinical Guidelines for Evaluation and Treatment of Adult Growth Hormone Deficiency". O princípio é que a terapia seja iniciada com uma dose relativamente baixa e aumentada mensalmente, ajustando-se para a ocorrência de efeitos adversos. Neste estudo, para acomodar os estratos deficientes e suficientes em GH, o objetivo do tratamento é o IGF-1 sérico o mais próximo possível do limite superior para a faixa de referência ajustada à idade, sem exceder essa faixa normal.

O objetivo da randomização é produzir grupos de estudo comparáveis ​​em relação a fatores de risco conhecidos e desconhecidos, remover o viés do investigador no recrutamento e alocação de participantes e garantir que os testes estatísticos tenham níveis de significância válidos. Para equilibrar os fatores que podem influenciar o resultado do tratamento, a randomização será estratificada e bloqueada por dois fatores:

1. Idade (< 35 anos vs. > 35 anos)

2. Gravidade da lesão (duração da amnésia pós-traumática < 20 dias vs. > 20 dias).

   Cada combinação de fatores forma um estrato e a randomização é alocada dentro de cada estrato.

   Teste de estimulação de GH: Após obter o consentimento informado, um cateter IV de 18 - 20 g é colocado em uma veia do antebraço. 5 ml de sangue são coletados no início do estudo e, posteriormente, L-arginina é infundida durante 30 minutos (em 100 ml NS, dose 0,5 g/kg até um máximo de 30 g). O sangue é amostrado em 30, 60 e 90 minutos após o início da infusão da L-arginina. Todas as amostras de sangue são centrifugadas e o soro congelado a -20oC em até 15 minutos após a coleta. Todas as amostras de soro são testadas para glicose e GH. A deficiência do hormônio do crescimento é definida como um pico de resposta à infusão de arginina < 1,4 ng/mL. A insuficiência do hormônio do crescimento é definida como pico de resposta do GH < Para os níveis de IGF-1, usaremos os dados normativos de idade e sexo com base em 3.961 indivíduos saudáveis.

3. Avaliações de segurança. A segurança será avaliada por avaliações clínicas em 1, 2, 3 e 4,5 meses após o início da terapia. Nessas avaliações, os participantes e seus cuidadores serão questionados sobre possíveis efeitos adversos do tratamento com GH, incluindo retenção de líquidos, parestesias, rigidez articular, edema periférico, artralgias e mialgias. Além disso, sangue será obtido para avaliação de glicose, T4 livre, perfil lipídico e nível de insulina. A dose de GH (ou placebo) será ajustada pelo médico do estudo dependendo da ocorrência e gravidade dos efeitos adversos.
4. Medidas de resultado. A Tabela 3 resume os testes funcionais e neuropsicológicos que usaremos para avaliar o resultado em nosso estudo. Esta bateria de medidas foi desenvolvida pela NCMRR TBI Clinical Trials Network para maximizar o poder em ensaios clínicos de TBI em comparação com uma única medida sozinha. Essas medidas são projetadas para capturar uma ampla perspectiva dos parâmetros funcionais e cognitivos que são importantes após o TCE e utilizam escalas que têm uma longa história na pesquisa do TCE. Além disso, há evidências convincentes de que eles podem ser administrados de forma confiável 6 a 12 meses após a lesão.
5. Testes bioquímicos. Os níveis plasmáticos de GH e IGF-1 serão medidos pelos Laboratórios de Pesquisa Clínica do UT Southwestern Medical Center (CLIA ID No. 45D0659587), usando imunoensaios disponíveis comercialmente. Este laboratório também fará as avaliações laboratoriais de segurança (glicose, insulina, T4 livre, perfil lipídico. Os resultados estarão disponíveis dentro de 1 semana para permitir a randomização dentro da janela de tempo e para permitir ajustes de dose em tempo hábil.
6. Análise estatística e cálculo do tamanho da amostra. Este é um estudo de Fase II, projetado para avaliar a viabilidade e obter informações sobre a eficácia da dosagem e a magnitude do efeito. Existem duas características do desenho do estudo que são relativamente novas para os ensaios clínicos de TCE, que merecem alguma introdução. O primeiro é o uso de um design de futilidade (não inferioridade) e o segundo é o uso de uma estatística de resultado composto.

O objetivo dos estudos de Fase II é fornecer informações sobre os efeitos colaterais e toxicidades no tipo de paciente para o qual o tratamento se destina, determinar a logística da administração, fornecer estimativas dos custos do tratamento e obter algumas informações sobre o tamanho do efeito esperado. Pelas razões discutidas acima, acreditamos que tais informações ainda não estão disponíveis em relação ao uso de rhGH na fase inicial após o TCE, e que um estudo de Fase II desenhado para obter essas informações é necessário. Os medicamentos que permanecem promissores após os estudos da Fase II geralmente passam para os ensaios clínicos da Fase III, que geralmente requerem muitas centenas de pacientes e geralmente são conduzidos em vários centros e com alto custo.

Os ensaios de design de futilidade foram pioneiros em estudos de quimioterapia de câncer e foram recentemente usados ​​em ensaios clínicos de Fase II de distúrbios neurológicos, como doença de Parkinson e acidente vascular cerebral. Um estudo de desenho tradicional concentra-se na eficácia, com uma hipótese nula de que os braços de tratamento são equivalentes. Em tais estudos, a suposição é que um resultado falso positivo é mais arriscado do que um resultado falso negativo (que é mais arriscado supor falsamente que uma terapia ineficaz funciona do que descartar um tratamento potencialmente eficaz). Em tais estudos, costuma-se definir alfa em 0,05 (a probabilidade de um resultado falso positivo menor que 5%) e beta em 0,2 (a probabilidade de um resultado falso negativo - que um efeito benéfico será perdido é menor do que 20%). Um projeto de futilidade incorpora a visão de que nas fases iniciais do desenvolvimento clínico de uma nova terapia, é de fato mais arriscado descartar um tratamento potencialmente útil do que não identificar definitivamente a eficácia, já que isso só pode ser feito em uma fase III estudar. Assim, em um estudo de futilidade de fase II, a hipótese nula é que o tratamento é promissor e, portanto, produzirá resultados que excedem um limite significativo. Assim, um alfa de 0,1 (conforme definido em nosso estudo) em um estudo de futilidade significa que a chance de um efeito benéfico ser perdido é inferior a 10%. Em um projeto de futilidade, se o limiar de eficácia não for atingido, a hipótese nula é rejeitada e um estudo mais aprofundado do tratamento é considerado fútil42. Assim, para a hipótese primária, o desenho do nosso estudo é o de um estudo de futilidade (não superioridade), alimentado para não rejeitar uma terapia potencialmente útil, em vez de provar a eficácia.

A segunda característica relativamente nova de nosso estudo é o uso de uma estatística de resultado composta. Uma estatística de resultado composto leva em consideração o fato de que em um distúrbio complexo como o TCE, existem vários domínios de disfunção e uma única escala (como o GOS-E ou um determinado teste neuropsicométrico) pode não ser otimamente sensível para identificar funcionalmente déficits importantes em todos os pacientes. Existem várias abordagens matemáticas para a necessidade de comparar dois grupos em relação a mais de um resultado. As opções disponíveis incluem o uso de Bonferroni ou outros ajustes para comparações múltiplas, reduzindo as dimensões do problema pela média dos resultados ou aplicando um teste global baseado em múltiplos resultados binários correlacionados43,44. Destes, a última abordagem foi considerada útil em uma variedade de configurações clínicas. A incorporação de várias medidas diferentes, que embora correlacionadas meçam diferentes domínios de disfunção após o TCE, reduz significativamente o tamanho da amostra necessária. Optamos por usar uma estatística de resultado composta desenvolvida pela Rede de Ensaios Clínicos do NIH TBI, que será usada no estudo Citocholine Brain Injury Treatment (COBRIT). Essa medida foi desenvolvida por um subcomitê da rede do NIH que incluía médicos, neuropsicólogos e bioestatísticos, incluindo o Dr. Diaz-Arrastia e o Dr. Sureyya Dikmen (que servirão no DSMB para este estudo). Em nosso estudo, o uso de uma estatística composta reduz o tamanho da amostra de 228 para 164.

Todos os participantes no braço de tratamento com GH podem não atingir os valores séricos de IGF-1 no primeiro mês, mas os dados serão analisados ​​com base na intenção de tratar.

Hipótese Primária:

1. . O tratamento com hormônio de crescimento humano recombinante (rhGH) no período subagudo após o TCE resulta em melhor resultado funcional 6 meses após a lesão, conforme medido pelo Composite Outcome Score da TBI Clinical Trials Network.

   Hipóteses Secundárias:

2. . O tratamento com rhGH resulta em aumento dos níveis de IGF-1.
3. . O tratamento com rhGH resulta em melhor densidade mineral óssea e massa corporal magra 6 meses após a lesão.
4. . Os benefícios do tratamento com rhGH persistem até 1 ano após a lesão
5. . A baixa resposta do GH à estimulação com L-arginina na linha de base está associada a resultados funcionais ruins.
6. . Níveis baixos de IGF-1 na linha de base estão associados a resultados funcionais ruins.
7. . O tratamento com rhGH é mais eficaz em pacientes com baixos níveis de IGF-1 no início do estudo.
8. . O tratamento com rhGH é mais eficaz em pacientes com baixa resposta do GH à estimulação com L-Arginina no início do estudo.