Rekombinant menneskelig veksthormon under rehabilitering fra traumatisk hjerneskade. (Growth-TBI)

1. Pasientvalg og innmelding. Deltakere vil bli rekruttert til studien fra forsøkspersoner innlagt for akutt døgnrehabilitering i North Texas Traumatic Brain Injury Model Systems (NT-TBIMS) tilknyttede rehabiliteringsenheter. Vårt mål er å melde inn deltakere som har potensial for nevroregenerasjon, men som har fått en tilstrekkelig alvorlig skade til at sjansen for full restitusjon (til normal pre-skade funksjon) er lav. I løpet av en 4 års registreringsperiode planlegger vi å randomisere 168 forsøkspersoner til studien (med forventning om at 71 vil fullføre hver del av studien).

Inklusjonskriterier

1. Ikke-penetrerende TBI
2. Alder 18 - 50 år.
3. Innleggelse til en North Texas Traumatic Brain Injury Model System-tilknyttet rehabiliteringsenhet innen 8 uker etter skade. Påmelding i TBI-MS database er ikke nødvendig.
4. Randomisering innen 2 - 10 uker etter skade.
5. Rancho Los Amigos Rating IV eller bedre på tidspunktet for randomisering. Bør ikke være på Rancho IV-nivå i mer enn 4 uker før randomisering.

5. GH-mangel diagnostisert av ett av følgende to kriterier:

1. . Maksimal GH-respons på L-arginin-stimuleringstest < 1,4 mikrog/L; eller
2. . Plasma IGF-1 nivå 1 SD under forventet median for alder og kroppsvekt. 6. Tilgjengelighet av omsorgsperson til å overvåke administrering av medisiner. 7. Rimelig forventning om gjennomføring av utfallsmål 8. Bosted inne i USA.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med eksisterende nevrologisk sykdom (som epilepsi, hjernesvulster, meningitt, cerebral parese, encefalitt, hjerneabscesser, vaskulære misdannelser, cerebrovaskulær sykdom, Alzheimers sykdom, multippel sklerose eller HIV-encefalitt)
2. Anamnese med premorbid invalidiserende tilstand som forstyrrer utfallsvurderinger
3. Kontraindikasjon for rhGH-behandling. (overfølsomhet overfor rhGH eller noen av komponentene i det medfølgende produktet, inkludert metakresol, glyserin eller benzylalkohol)
4. Penetrerende traumatisk hjerneskade
5. Sukkersyke.
6. Overvekt (BMI > 30).
7. Aktiv infeksjon.
8. Aktiv ondartet sykdom.
9. Akutt kritisk sykdom, hjertesvikt eller akutt respirasjonssvikt
10. Tidligere innleggelse for TBI > 1 dag
11. Medlemskap i en sårbar befolkning (fange)
12. Svangerskap. Kvinner i fertil alder vil få en graviditetstest under screening for å utelukke graviditet.
13. Ammende hunner

Vi vil måle baseline IGF-1 samt gjennomføre L-arginin GH stimuleringstester før vi går inn i studien, og måle IGF-1 nivåer igjen ved fullføring av behandlingsfasen.

2. Behandling. Etter å ha innhentet informert samtykke, vil vi måle IGF-1-nivåer samt utføre dynamisk GH-testing. Kvalifiserte pasienter vil randomiseres på en dobbeltblind måte til (gruppe 1) rhGH subkutant eller (gruppe 2) placebo. GH-behandlingsarmen vil motta en startdose på 400 mikrog/dag, med økning (eller reduksjon) i dosen med 100-200 mikrog/dag hver måned, overvåking for bivirkninger, frem til mål IGF-1 (i øvre kvartil av område for alder og kroppsvekt) nås opp til maksimal dose på 1000 mikrog/dag. Dosejusteringer kan endres av etterforskerne for deltakere som får orale østrogener eller andre forhold som vet å påvirke GH-dosering eller atypiske responser på behandling. Doser for deltakere som får placebo vil også bli justert månedlig for å opprettholde blindingen.

Behandlingen vil bli overvåket av en styresertifisert endokrinolog (Dr. Auchus), i henhold til praksisretningslinjer nylig utgitt av Endocrine Society "Clinical Guidelines for Evaluation and Treatment of Adult Growth Hormone Deficiency". Prinsippet er at behandlingen startes med en relativt lav dose og økes månedlig, korrigert for forekomsten av bivirkninger. I denne studien, for å imøtekomme både GH-mangel og GH-tilstrekkelig strata, er behandlingsmålet serum IGF-1 så nær den øvre grensen for det aldersjusterte referanseområdet som mulig uten å overskride dette normalområdet.

Målet med randomisering er å produsere studiegrupper som er sammenlignbare med hensyn til kjente og ukjente risikofaktorer, å fjerne etterforskerskjevhet i rekruttering og tildeling av deltakere og å garantere at statistiske tester har gyldige signifikansnivåer. For å balansere faktorer som kan påvirke behandlingsresultatet, vil randomisering bli stratifisert og blokkert av to faktorer:

1. Alder (< 35 år vs. > 35 år)

2. Skadens alvorlighetsgrad (varighet av posttraumatisk amnesi < 20 dager vs. > 20 dager).

   Hver kombinasjon av faktorer danner et stratum og randomisering er allokert innenfor hvert stratum.

   GH-stimuleringstest: Etter å ha innhentet informert samtykke, plasseres et 18 - 20 g IV-kateter i en underarmsvene. 5 ml blod tas ved baseline, og deretter infunderes L-arginin over 30 minutter (i 100 ml NS, dose 0,5 g/kg opp til maksimalt 30 g). Blodprøver tas 30, 60 og 90 minutter etter start av infusjonen av L-arginin. Alle blodprøver sentrifugeres og serum fryses ved -20oC innen 15 minutter etter innsamling. Alle serumprøver analyseres for glukose og GH. Veksthormonmangel er definert som en maksimal respons på arginininfusjon < 1,4 ng/ml. Veksthormonmangel er definert som topp GH-respons < For IGF-1-nivåer vil vi bruke alders- og kjønnsnormative data basert på 3 961 friske forsøkspersoner.

3. Sikkerhetsvurderinger. Sikkerhet vil bli vurdert ved kliniske evalueringer 1, 2, 3 og 4,5 måneder etter behandlingsstart. Ved disse evalueringene vil deltakerne og deres omsorgspersoner bli spurt om mulige bivirkninger av GH-behandling, inkludert væskeretensjon, parestesier, leddstivhet, perifert ødem, artralgier og myalgier. I tillegg vil det bli tatt blod for vurdering av glukose, fritt T4, lipidprofil og insulinnivå. Dosen av GH (eller placebo) vil bli justert av studielegen avhengig av forekomsten og alvorlighetsgraden av bivirkninger.
4. Utfallsmål. Tabell 3 oppsummerer de funksjonelle og nevropsykologiske testene vi vil bruke for å vurdere utfallet i vår studie. Dette batteriet av tiltak ble utviklet av NCMRR TBI Clinical Trials Network for å maksimere kraften i TBI kliniske studier sammenlignet med et enkelt mål alene. Disse tiltakene er designet for å fange et bredt perspektiv av funksjonelle og kognitive parametere som er viktige etter TBI, og benytter skalaer som har en lang historie innen TBI-forskning. Videre er det overbevisende bevis på at de kan administreres pålitelig 6 - 12 måneder etter skade.
5. Biokjemiske tester. Plasma GH og IGF-1 nivåer vil bli målt av Clinical Contracts Research Laboratories ved UT Southwestern Medical Center (CLIA ID No. 45D0659587), ved bruk av kommersielt tilgjengelige immunanalyser. Dette laboratoriet vil også utføre sikkerhetslaboratorievurderingene (glukose, insulin, fri T4, lipidprofil. Resultatene vil være tilgjengelige innen 1 uke for å tillate randomisering innenfor tidsvinduet, og for å tillate dosejusteringer i tide.
6. Statistisk analyse og beregning av prøvestørrelse. Dette er en fase II-studie, designet for å vurdere gjennomførbarhet og innhente informasjon om doseringseffekt og effektstørrelse. Det er to funksjoner ved studiedesignet som er relativt nye for TBI kliniske studier, som fortjener en introduksjon. Den første er bruken av et futilitetsdesign (ikke-underlegenhet), og det andre er bruken av en sammensatt utfallsstatistikk.

Målet med fase II-studier er å gi informasjon om bivirkninger og toksisiteter hos den type pasienter som behandlingen er ment for, fastsette logistikken for administrering, gi estimater for behandlingskostnader og innhente noe informasjon om forventet effektstørrelse. Av grunner diskutert ovenfor, mener vi at slik informasjon ennå ikke er tilgjengelig om bruk av rhGH i den tidlige fasen etter TBI, og at en fase II-studie designet for å innhente denne informasjonen er berettiget. Legemidler som forblir lovende etter fase II-studier fortsetter vanligvis til kliniske fase III-studier, som vanligvis krever mange hundre pasienter og vanligvis utføres på flere sentre og med store kostnader.

Forsøk på futilitetsdesign var banebrytende i kreftkjemoterapistudier, og har nylig blitt brukt i fase II kliniske studier av nevrologiske lidelser som Parkinsons sykdom og hjerneslag. En tradisjonelt designet studie fokuserer på effekt, med en nullhypotese om at behandlingsarmene er likeverdige. I slike studier er antagelsen at et falskt positivt resultat er mer risikabelt enn et falskt negativt resultat (at det er mer risikabelt å feilaktig anta enn en ineffektiv terapi virker enn det er å forkaste en potensielt effektiv behandling). I slike studier er det vanlig å sette alfa til 0,05 (sannsynligheten for et falskt positivt resultat mindre enn 5%), og beta til 0,2 (sannsynligheten for et falsk negativt resultat - at en gunstig effekt vil bli savnet er mindre enn 20 %). Et futilitetsdesign inkorporerer synspunktet om at i de tidlige fasene av klinisk utvikling av en ny terapi, er det faktisk mer risikabelt å forkaste en potensielt nyttig behandling enn det er å unnlate å definitivt identifisere effekt, siden det bare kan gjøres i en fase III studere. I en fase II futilitetsstudie er således nullhypotesen at behandling har lovende og vil derfor gi resultater som overskrider en meningsfull terskel. Således betyr alfa på 0,1 (som satt i vår studie) i en nytteløshetsstudie at sjansen for at gunstig effekt blir savnet er mindre enn 10 %. I et futilitetsdesign, hvis effektterskelen ikke er nådd, blir nullhypotesen forkastet og videre studier av behandlingen anses som nytteløst42. Derfor, for den primære hypotesen, er designet av studien vår den av en meningsløs (ikke-overlegent) studie, drevet til å ikke avvise en potensielt nyttig terapi, snarere enn å bevise effektivitet.

Det andre relativt nye trekk ved vår studie er bruken av en sammensatt utfallsstatistikk. En sammensatt utfallsstatistikk tar hensyn til det faktum at i en kompleks lidelse som TBI, er det flere domener med dysfunksjon, og en enkelt skala (som GOS-E eller en gitt nevropsykometrisk test) er kanskje ikke optimalt sensitiv for funksjonelt identifisering viktige mangler hos alle pasienter. Det er flere matematiske tilnærminger til behovet for å sammenligne to grupper med hensyn til mer enn ett utfall. Alternativene som er tilgjengelige inkluderer bruk av Bonferroni eller andre justeringer for flere sammenligninger, redusering av problemets dimensjoner ved å beregne et gjennomsnitt av utfallene, eller å bruke en global test basert på flere korrelerte binære utfall43,44. Av disse har den siste tilnærmingen vist seg å være nyttig i en rekke kliniske omgivelser. Å inkludere flere forskjellige mål, som selv om de er korrelert måler forskjellige domener av dysfunksjon etter TBI, reduserer den nødvendige prøvestørrelsen betydelig. Vi har valgt å bruke en sammensatt utfallsstatistikk utviklet av NIH TBI Clinical Trials Network, som vil bli brukt i studien Citocholin Brain Injury Treatment (COBRIT). Dette tiltaket ble utviklet av et underutvalg av NIH-nettverket som inkluderte klinikere, nevropsykologer og biostatistikere, inkludert Dr. Diaz-Arrastia og Dr. Sureyya Dikmen (som vil tjene i DSMB for denne studien). I vår studie senker bruken av en sammensatt statistikk prøvestørrelsen fra 228 til 164.

Alle deltakere i GH-behandlingsarmen vil kanskje ikke oppnå målserum IGF-1-verdier i løpet av den første måneden, men data vil bli analysert på en intensjon-å-behandle måte.

Primær hypotese:

1. . Behandling med rekombinant humant veksthormon (rhGH) i den subakutte perioden etter TBI resulterer i forbedret funksjonelt resultat 6 måneder etter skade, målt ved Composite Outcome Score av TBI Clinical Trials Network.

   Sekundære hypoteser:

2. . Behandling med rhGH resulterer i økte IGF-1-nivåer.
3. . rhGH-behandling resulterer i forbedret beinmineraltetthet og mager kroppsmasse 6 måneder etter skade.
4. . Fordelene med rhGH-behandling vedvarer opptil 1 år etter skade
5. . Lav GH-respons på L-argininstimulering ved baseline er assosiert med dårlig funksjonelt resultat.
6. . Lave IGF-1-nivåer ved baseline er assosiert med dårlige funksjonelle resultater.
7. . rhGH-behandling er mer effektiv hos pasienter som har lave IGF-1-nivåer ved baseline.
8. . rhGH-behandling er mer effektiv hos pasienter som har lav GH-respons på L-argininstimulering ved baseline.