Рекомбинантный гормон роста человека в период реабилитации после черепно-мозговой травмы. (Growth-TBI)

1. Отбор и регистрация пациентов. Участники будут набраны в исследование из числа субъектов, госпитализированных для неотложной стационарной реабилитации в реабилитационных отделениях, связанных с модельными системами травматического повреждения головного мозга Северного Техаса (NT-TBIMS). Наша цель состоит в том, чтобы зачислить участников, у которых есть потенциал для нейрорегенерации, но которые получили достаточно серьезную травму, что вероятность полного восстановления (до нормальной функции до травмы) низка. В течение 4-летнего периода регистрации мы планируем рандомизировать 168 субъектов для участия в исследовании (с ожиданием, что 71 человек завершит каждую группу испытания).

Критерии включения

1. Непроникающая ЧМТ
2. Возраст 18 - 50 лет.
3. Поступление в реабилитационное отделение, связанное с моделью травматического повреждения головного мозга в Северном Техасе, в течение 8 недель после травмы. Регистрация в базе данных TBI-MS не требуется.
4. Рандомизация в течение 2-10 недель после травмы.
5. Rancho Los Amigos Рейтинг IV или выше на момент рандомизации. Не должен быть на уровне Rancho IV более 4 недель до рандомизации.

5. Дефицит гормона роста диагностирован по любому из следующих двух критериев:

1. . Пиковый ответ гормона роста на тест стимуляции L-аргинином < 1,4 мкг/л; или
2. . Стандартное отклонение уровня IGF-1 в плазме 1 ниже ожидаемой медианы для возраста и массы тела. 6. Наличие опекуна для наблюдения за приемом лекарств. 7. Разумные ожидания завершения оценки результатов. 8. Проживание в Соединенных Штатах.

Критерий исключения:

1. История ранее существовавших неврологических заболеваний (таких как эпилепсия, опухоли головного мозга, менингит, церебральный паралич, энцефалит, абсцессы головного мозга, сосудистые мальформации, цереброваскулярные заболевания, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз или ВИЧ-энцефалит)
2. История преморбидного инвалидизирующего состояния, которое мешает оценке результатов
3. Противопоказание к терапии рчГР. (гиперчувствительность к rhGH или любому из компонентов поставляемого продукта, включая метакрезол, глицерин или бензиловый спирт)
4. Проникающая черепно-мозговая травма
5. Сахарный диабет.
6. Ожирение (ИМТ > 30).
7. Активная инфекция.
8. Активное злокачественное заболевание.
9. Острое критическое заболевание, сердечная недостаточность или острая дыхательная недостаточность
10. Предыдущая госпитализация по поводу ЧМТ > 1 дня
11. Принадлежность к уязвимому населению (заключенный)
12. Беременность. Женщинам детородного возраста во время скрининга проводят тест на беременность, чтобы исключить беременность.
13. Кормящие самки

Мы измерим исходный уровень IGF-1, а также проведем тесты на стимуляцию L-аргинином GH до включения в исследование и снова измерим уровни IGF-1 по завершении фазы лечения.

2. Лечение. После получения информированного согласия мы измерим уровни IGF-1, а также проведем динамическое тестирование GH. Подходящие пациенты будут рандомизированы двойным слепым методом в группу (группа 1) rhGH подкожно или (группа 2) плацебо. Группа лечения ГР будет получать начальную дозу 400 мкг/день с увеличением (или снижением) дозы на 100-200 мкг/день каждый месяц, контролируя побочные эффекты, до достижения целевого уровня ИФР-1 (в верхнем квартиле диапазон для возраста и массы тела) достигается до максимальной дозы 1000 мкг/сут. Корректировка дозы может быть изменена исследователями для участников, получающих пероральные эстрогены, или других обстоятельств, о которых известно, что они влияют на дозировку ГР или атипичные реакции на лечение. Дозы для участников, получающих плацебо, также будут корректироваться ежемесячно, чтобы сохранить ослепление.

Лечение будет проходить под наблюдением сертифицированного эндокринолога (Dr. Auchus), в соответствии с практическими рекомендациями, недавно выпущенными Эндокринным обществом «Клинические рекомендации по оценке и лечению дефицита гормона роста у взрослых». Принцип заключается в том, что терапию начинают с относительно низкой дозы, которую ежемесячно увеличивают с поправкой на возникновение побочных эффектов. В этом исследовании, чтобы учесть как GH-дефицитные, так и GH-достаточные слои, целью лечения является сывороточный IGF-1 как можно ближе к верхнему пределу референтного диапазона с поправкой на возраст, но не превышая этот нормальный диапазон.

Целью рандомизации является создание групп исследования, сопоставимых по известным и неизвестным факторам риска, чтобы устранить предвзятость исследователей при наборе и распределении участников и гарантировать, что статистические тесты имеют допустимые уровни значимости. Чтобы сбалансировать факторы, которые могут повлиять на исход лечения, рандомизация будет стратифицирована и заблокирована двумя факторами:

1. Возраст (< 35 лет против > 35 лет)

2. Тяжесть травмы (продолжительность посттравматической амнезии < 20 дней по сравнению с > 20 дней).

   Каждая комбинация факторов образует страту, и рандомизация распределяется внутри каждой страты.

   Тест на стимуляцию гормона роста: после получения информированного согласия в вену предплечья вводится внутривенный катетер массой 18–20 г. Исходно берут 5 мл крови, а затем вводят L-аргинин в течение 30 минут (в 100 мл NS, доза 0,5 г/кг до максимальной дозы 30 г). Образцы крови берут через 30, 60 и 90 минут после начала инфузии L-аргинина. Все образцы крови центрифугируют, а сыворотку замораживают при -20°C в течение 15 минут после сбора. Все образцы сыворотки анализируются на глюкозу и GH. Дефицит гормона роста определяется как пиковый ответ на инфузию аргинина < 1,4 нг/мл. Недостаточность гормона роста определяется как пиковый ответ GH <Для уровней IGF-1 мы будем использовать нормативные данные по возрасту и полу, основанные на 3961 здоровом человеке.

3. Оценки безопасности. Безопасность будет оцениваться клиническими оценками через 1, 2, 3 и 4,5 месяца после начала терапии. Во время этих оценок участников и их опекунов будут спрашивать о возможных побочных эффектах лечения ГР, включая задержку жидкости, парестезии, тугоподвижность суставов, периферические отеки, артралгии и миалгии. Кроме того, будет взята кровь для оценки уровня глюкозы, свободного Т4, липидного профиля и уровня инсулина. Доза ГР (или плацебо) будет корректироваться врачом-исследователем в зависимости от возникновения и тяжести побочных эффектов.
4. Критерии оценки. В таблице 3 приведены функциональные и нейропсихологические тесты, которые мы будем использовать для оценки результатов в нашем исследовании. Эта группа мер была разработана сетью клинических испытаний ЧМТ NCMRR, чтобы максимизировать мощность клинических испытаний ЧМТ по сравнению с одной мерой. Эти меры предназначены для охвата широкой перспективы функциональных и когнитивных параметров, которые важны после ЧМТ, и используют шкалы, которые имеют долгую историю в исследованиях ЧМТ. Кроме того, есть убедительные доказательства того, что их можно надежно назначать через 6–12 месяцев после травмы.
5. Биохимические тесты. Уровни GH и IGF-1 в плазме будут измеряться исследовательскими лабораториями Clinical Contracts Research Laboratories в Юго-Западном медицинском центре UT (идентификационный номер CLIA 45D0659587) с использованием имеющихся в продаже иммуноанализов. Эта лаборатория также будет проводить лабораторные оценки безопасности (глюкоза, инсулин, свободный T4, профиль липидов). Результаты будут доступны в течение 1 недели, чтобы обеспечить возможность рандомизации в пределах временного окна и своевременной корректировки дозы.
6. Статистический анализ и расчет размера выборки. Это исследование фазы II, предназначенное для оценки осуществимости и получения информации об эффективности дозирования и величине эффекта. Есть две особенности дизайна исследования, относительно новые для клинических испытаний ЧМТ, которые заслуживают некоторого внимания. Во-первых, это использование плана бесполезности (не меньшей эффективности), а во-вторых, использование составной статистики результатов.

Целью исследований фазы II является предоставление информации о побочных эффектах и ​​токсичности у пациентов, для которых предназначено лечение, определение логистики введения, оценка затрат на лечение и получение некоторой информации об ожидаемой величине эффекта. По причинам, описанным выше, мы считаем, что такая информация относительно использования rhGH на ранней стадии после ЧМТ еще недоступна, и что исследование фазы II, предназначенное для получения этой информации, является оправданным. Лекарства, которые остаются многообещающими после фазы II исследований, обычно переходят к клиническим испытаниям фазы III, которые обычно требуют участия многих сотен пациентов и обычно проводятся в нескольких центрах и требуют больших затрат.

Испытания с бесполезным дизайном были впервые использованы в исследованиях химиотерапии рака и недавно использовались в клинических испытаниях фазы II неврологических расстройств, таких как болезнь Паркинсона и инсульт. Традиционно спланированное исследование фокусируется на эффективности с нулевой гипотезой о том, что группы лечения эквивалентны. В таких исследованиях предполагается, что ложноположительный результат более опасен, чем ложноотрицательный результат (что более рискованно ошибочно предположить, что неэффективная терапия работает, чем отказаться от потенциально эффективного лечения). В таких исследованиях принято устанавливать альфа на уровне 0,05 (вероятность ложноположительного результата менее 5%), а бета на уровне 0,2 (вероятность ложноотрицательного результата — что положительный эффект будет упущен менее 20%). План бесполезности включает точку зрения, согласно которой на ранних этапах клинической разработки новой терапии на самом деле более рискованно отказаться от потенциально полезного лечения, чем не суметь окончательно определить эффективность, поскольку это можно сделать только в фазе III. изучать. Таким образом, в исследовании бесполезности фазы II нулевая гипотеза состоит в том, что лечение является многообещающим и, следовательно, даст результаты, превышающие значимый порог. Таким образом, альфа 0,1 (как установлено в нашем исследовании) в исследовании бесполезности означает, что вероятность того, что положительный эффект будет упущен, составляет менее 10%. В дизайне бесполезности, если порог эффективности не достигнут, нулевая гипотеза отвергается, и дальнейшее изучение лечения считается бесполезным42. Таким образом, для основной гипотезы дизайн нашего исследования представляет собой исследование бесполезности (непревосходства), призванное не отвергать потенциально полезную терапию, а не доказывать ее эффективность.

Второй относительно новой особенностью нашего исследования является использование сводной статистики результатов. Составная статистика результатов учитывает тот факт, что при сложном расстройстве, таком как ЧМТ, существует несколько доменов дисфункции, и одна шкала (например, GOS-E или данный нейропсихометрический тест) может быть неоптимально чувствительной для функциональной идентификации. серьезные нарушения у всех пациентов. Существует несколько математических подходов к необходимости сравнивать две группы по более чем одному результату. Доступные варианты включают использование Бонферрони или других корректировок для множественных сравнений, уменьшение размеров проблемы путем усреднения результатов или применение глобального теста на основе множественных коррелированных бинарных результатов43,44. Из них последний подход оказался полезным в различных клинических условиях. Включение нескольких различных показателей, которые, хотя и коррелируют друг с другом, измеряют различные области дисфункции после ЧМТ, значительно снижает требуемый размер выборки. Мы решили использовать составную статистику исходов, разработанную сетью клинических испытаний ЧМТ Национального института здравоохранения, которая будет использоваться в исследовании лечения мозговых травм с помощью цитохолина (COBRIT). Эта мера была разработана подкомитетом сети NIH, в который вошли клиницисты, нейропсихологи и специалисты по биостатистике, в том числе доктор Диас-Аррастия и доктор Сурейя Дикмен (которые будут работать в DSMB в этом исследовании). В нашем исследовании использование составной статистики уменьшает размер выборки с 228 до 164.

Все участники группы лечения ГР могут не достичь целевых значений IGF-1 в сыворотке в первый месяц, однако данные будут анализироваться в соответствии с намерением лечиться.

Основная гипотеза:

1. . Лечение рекомбинантным человеческим гормоном роста (rhGH) в подостром периоде после ЧМТ приводит к улучшению функционального исхода через 6 месяцев после травмы, что измеряется с помощью Composite Outcome Score Сети клинических испытаний ЧМТ.

   Вторичные гипотезы:

2. . Лечение rhGH приводит к повышению уровня IGF-1.
3. . Лечение rhGH приводит к улучшению минеральной плотности костей и мышечной массы тела через 6 месяцев после травмы.
4. . Преимущества лечения рчГР сохраняются до 1 года после травмы
5. . Низкий ответ гормона роста на стимуляцию L-аргинином на исходном уровне связан с плохим функциональным исходом.
6. . Низкие исходные уровни IGF-1 связаны с плохими функциональными результатами.
7. . Лечение рчГР более эффективно у пациентов с низким исходным уровнем ИФР-1.
8. . Лечение рчГР более эффективно у пациентов с низкой реакцией гормона роста на стимуляцию L-аргинином на исходном уровне.