Rekombinant mänskligt tillväxthormon under rehabilitering från traumatisk hjärnskada. (Growth-TBI)

1. Patientval och inskrivning. Deltagare kommer att rekryteras till studien från försökspersoner som tagits in för akut slutenvårdsrehabilitering i North Texas Traumatic Brain Injury Model Systems (NT-TBIMS) anslutna rehabiliteringsenheter. Vårt mål är att anmäla deltagare som har potential för neuroregeneration, men som drabbats av en så allvarlig skada att chansen till full återhämtning (till normal funktion före skadan) är låg. Under en 4-årig registreringsperiod planerar vi att randomisera 168 försökspersoner till studien (med förväntan att 71 kommer att slutföra varje del av studien).

Inklusionskriterier

1. Icke-penetrerande TBI
2. Ålder 18 - 50 år.
3. Antagning till en rehabiliteringsenhet ansluten till en traumatisk hjärnskadamodell i North Texas inom 8 veckor efter skadan. Registrering i TBI-MS databas krävs inte.
4. Randomisering inom 2 - 10 veckor efter skada.
5. Rancho Los Amigos Betyg IV eller bättre vid tidpunkten för randomisering. Bör inte vara på Rancho IV-nivå i mer än 4 veckor före randomisering.

5. GH-brist diagnostiserad enligt något av följande två kriterier:

1. . Topp GH-svar på L-argininstimuleringstest < 1,4 mikrog/L; eller
2. . Plasma IGF-1 nivå 1 SD under förväntad median för ålder och kroppsvikt. 6. Tillgänglighet för vårdgivare att övervaka administrering av mediciner. 7. Rimliga förväntningar på slutförande av resultatmått 8. Bosättning i USA.

Exklusions kriterier:

1. Historik av redan existerande neurologisk sjukdom (såsom epilepsi, hjärntumörer, meningit, cerebral pares, encefalit, hjärnabscesser, vaskulära missbildningar, cerebrovaskulär sjukdom, Alzheimers sjukdom, multipel skleros eller HIV-encefalit)
2. Historik med premorbidt handikappande tillstånd som stör resultatbedömningar
3. Kontraindikation för rhGH-behandling. (överkänslighet mot rhGH eller någon av komponenterna i den medföljande produkten, inklusive metakresol, glycerin eller bensylalkohol)
4. Penetrerande traumatisk hjärnskada
5. Diabetes mellitus.
6. Fetma (BMI > 30).
7. Aktiv infektion.
8. Aktiv malign sjukdom.
9. Akut kritisk sjukdom, hjärtsvikt eller akut andningssvikt
10. Tidigare sjukhusvistelse för TBI > 1 dag
11. Medlemskap i en utsatt befolkning (fånge)
12. Graviditet. Kvinnor i fertil ålder kommer att få ett graviditetstest under screening för att utesluta graviditet.
13. Ammande honor

Vi kommer att mäta baslinje IGF-1 samt utföra L-arginin GH-stimuleringstester innan vi går in i studien, och mäta IGF-1-nivåerna igen när behandlingsfasen är klar.

2. Behandling. Efter att ha erhållit informerat samtycke kommer vi att mäta IGF-1-nivåer samt utföra dynamiska GH-tester. Kvalificerade patienter kommer att randomiseras på ett dubbelblindt sätt till (Grupp 1) rhGH subkutant eller (Grupp 2) placebo. GH-behandlingsarmen kommer att få en startdos på 400 mikrog/dag, med ökningar (eller minskningar) av dosen med 100-200 mikrog/dag varje månad, övervakning av biverkningar, fram till målet IGF-1 (i den övre kvartilen av intervall för ålder och kroppsvikt) nås upp till en maximal dos på 1 000 mikrog/dag. Dosjusteringar kan ändras av utredarna för deltagare som får orala östrogener eller andra omständigheter som är kända för att påverka doseringen av GH eller atypiska svar på behandlingen. Doserna för deltagare som får placebo kommer också att justeras varje månad för att bibehålla blindningen.

Behandlingen kommer att övervakas av en styrelsecertifierad endokrinolog (Dr. Auchus), enligt praxisriktlinjer som nyligen släppts av Endocrine Society "Kliniska riktlinjer för utvärdering och behandling av tillväxthormonbrist hos vuxna". Principen är att behandlingen påbörjas med en relativt låg dos och ökas varje månad, med justering för förekomsten av biverkningar. I denna studie, för att tillgodose både GH-brist och GH-tillräcklig strata, är behandlingsmålet serum IGF-1 så nära den övre gränsen för det åldersjusterade referensintervallet som möjligt utan att överskrida detta normala intervall.

Målet med randomiseringen är att ta fram studiegrupper som är jämförbara med avseende på kända och okända riskfaktorer, att ta bort utredares bias vid rekrytering och tilldelning av deltagare och att garantera att statistiska test har giltiga signifikansnivåer. För att balansera faktorer som kan påverka behandlingsresultatet kommer randomiseringen att stratifieras och blockeras av två faktorer:

1. Ålder (< 35 år vs. > 35 år)

2. Skadans svårighetsgrad (varaktighet av posttraumatisk amnesi < 20 dagar vs. > 20 dagar).

   Varje kombination av faktorer bildar ett stratum och randomisering tilldelas inom varje stratum.

   GH-stimuleringstest: Efter att ha erhållit informerat samtycke placeras en 18 - 20 g IV-kateter i en underarmsven. 5 ml blod tas vid baslinjen och därefter infunderas L-arginin under 30 minuter (i 100 ml NS, dos 0,5 g/kg upp till maximalt 30 g). Blodprover tas 30, 60 och 90 minuter efter start av infusionen av L-arginin. Alla blodprover centrifugeras och serum fryses vid -20oC inom 15 minuter efter insamling. Alla serumprover analyseras för glukos och GH. Tillväxthormonbrist definieras som ett maximalt svar på arginininfusion < 1,4 ng/ml. Tillväxthormonbrist definieras som maximal GH-respons < För IGF-1-nivåer kommer vi att använda normativa ålders- och könsdata baserat på 3 961 friska försökspersoner.

3. Säkerhetsbedömningar. Säkerheten kommer att bedömas genom kliniska utvärderingar 1, 2, 3 och 4,5 månader efter påbörjad behandling. Vid dessa utvärderingar kommer deltagarna och deras vårdgivare att tillfrågas om möjliga biverkningar av GH-behandling, inklusive vätskeretention, parestesier, stelhet i lederna, perifera ödem, artralgier och myalgier. Dessutom kommer blod att tas för bedömning av glukos, fritt T4, lipidprofil och insulinnivå. Dosen av GH (eller placebo) kommer att justeras av studieläkaren beroende på förekomsten och svårighetsgraden av biverkningarna.
4. Utfallsmått. Tabell 3 sammanfattar de funktionella och neuropsykologiska tester som vi kommer att använda för att bedöma resultatet i vår studie. Denna batteri av åtgärder har utvecklats av NCMRR TBI Clinical Trials Network för att maximera kraften i TBI kliniska prövningar jämfört med en enda åtgärd. Dessa åtgärder är utformade för att fånga ett brett perspektiv av funktionella och kognitiva parametrar som är viktiga efter TBI, och använder skalor som har en lång historia inom TBI-forskning. Vidare finns det övertygande bevis för att de kan administreras tillförlitligt 6 - 12 månader efter skadan.
5. Biokemiska tester. Plasma GH- och IGF-1-nivåer kommer att mätas av Clinical Contracts Research Laboratories vid UT Southwestern Medical Center (CLIA ID-nr 45D0659587), med hjälp av kommersiellt tillgängliga immunanalyser. Detta laboratorium kommer också att utföra säkerhetslabbetsbedömningar (glukos, insulin, fritt T4, lipidprofil. Resultaten kommer att finnas tillgängliga inom 1 vecka för att möjliggöra randomisering inom tidsfönstret och för att tillåta dosjusteringar i tid.
6. Statistisk analys och beräkning av provstorlek. Detta är en fas II-studie, utformad för att bedöma genomförbarheten och få information om doseringseffektivitet och effektstorlek. Det finns två funktioner i studiedesignen som är relativt nya för TBI kliniska prövningar, som förtjänar en introduktion. Den första är användningen av en meningslös design (icke-underlägsenhet) och den andra är användningen av en sammansatt resultatstatistik.

Målet med fas II-studier är att ge information om biverkningar och toxicitet hos den typ av patienter som behandlingen är avsedd för, bestämma administrationslogistiken, ge uppskattningar av behandlingskostnader och få viss information om förväntad effektstorlek. Av skäl som diskuterats ovan anser vi att sådan information ännu inte finns tillgänglig om användningen av rhGH i den tidiga fasen efter TBI, och att en fas II-studie utformad för att erhålla denna information är motiverad. Läkemedel som förblir lovande efter fas II-studier fortsätter i allmänhet till kliniska fas III-prövningar, som vanligtvis kräver många hundra patienter och vanligtvis utförs på flera centra och till stora kostnader.

Försök med futilitetsdesign var banbrytande i cancerkemoterapistudier och har nyligen använts i kliniska fas II-studier av neurologiska sjukdomar som Parkinsons sjukdom och stroke. En traditionellt utformad studie fokuserar på effekt, med en nollhypotes att behandlingsarmarna är likvärdiga. I sådana studier är antagandet att ett falskt positivt resultat är mer riskfyllt än ett falskt negativt resultat (att det är mer riskfyllt att felaktigt anta än att en ineffektiv terapi fungerar än att kassera en potentiellt effektiv behandling). I sådana studier är det vanligt att sätta alfa till 0,05 (sannolikheten för ett falskt positivt resultat mindre än 5%) och beta till 0,2 (sannolikheten för ett falskt negativt resultat - att en fördelaktig effekt kommer att missas är mindre än 20 %). En meningslös design inkluderar uppfattningen att i de tidiga faserna av klinisk utveckling av en ny terapi är det faktiskt mer riskabelt att kassera en potentiellt användbar behandling än att misslyckas med att definitivt identifiera effekt, eftersom det bara kan göras i en fas III studie. I en fas II meningslöshetsstudie är således nollhypotesen att behandling har lovande och därför kommer att ge resultat som överstiger en meningsfull tröskel. Således betyder alfa på 0,1 (som satt i vår studie) i en meningslöshetsstudie att chansen att gynnsam effekt missas är mindre än 10%. I en meningslös design, om effekttröskeln inte uppnås, förkastas nollhypotesen och ytterligare studier av behandlingen anses vara meningslösa42. Således, för den primära hypotesen, är designen av vår studie den för en meningslös (icke-överlägsen) studie, driven för att inte förkasta en potentiellt användbar terapi, snarare än att bevisa effektivitet.

Den andra relativt nya egenskapen i vår studie är användningen av en sammansatt resultatstatistik. En sammansatt utfallsstatistik tar hänsyn till det faktum att det i en komplex sjukdom som TBI finns flera domäner av dysfunktion, och en enda skala (som GOS-E eller ett givet neuropsykometriskt test) kanske inte är optimalt känslig för att identifiera funktionellt. viktiga brister hos alla patienter. Det finns flera matematiska tillvägagångssätt för behovet av att jämföra två grupper med avseende på mer än ett resultat. De tillgängliga alternativen inkluderar användning av Bonferroni eller andra justeringar för flera jämförelser, reducering av problemets dimensioner genom att beräkna ett genomsnitt av utfallen, eller tillämpa ett globalt test baserat på flera korrelerade binära utfall43,44. Av dessa har det senare tillvägagångssättet visat sig vara användbart i en mängd olika kliniska miljöer. Att införliva flera olika mått, som även om de är korrelerade mäter olika domäner av dysfunktion efter TBI, minskar avsevärt den urvalsstorlek som krävs. Vi har valt att använda en sammansatt resultatstatistik utvecklad av NIH TBI Clinical Trials Network, som kommer att användas i studien Citocholin Brain Injury Treatment (COBRIT). Denna åtgärd utvecklades av en underkommitté till NIH-nätverket som inkluderade läkare, neuropsykologer och biostatistiker, inklusive Dr. Diaz-Arrastia och Dr. Sureyya Dikmen (som kommer att tjänstgöra i DSMB för denna studie). I vår studie sänker användningen av en sammansatt statistik urvalsstorleken från 228 till 164.

Alla deltagare i GH-behandlingsarmen kanske inte uppnår målserum-IGF-1-värden under den första månaden, men data kommer att analyseras på ett intention-to-treat-sätt.

Primär hypotes:

1. . Behandling med rekombinant humant tillväxthormon (rhGH) under den subakuta perioden efter TBI resulterar i förbättrat funktionsresultat 6 månader efter skada, mätt med Composite Outcome Score av TBI Clinical Trials Network.

   Sekundära hypoteser:

2. . Behandling med rhGH resulterar i ökade IGF-1-nivåer.
3. . rhGH-behandling resulterar i förbättrad bentäthet och mager kroppsmassa 6 månader efter skada.
4. . Fördelarna med rhGH-behandling kvarstår upp till 1 år efter skadan
5. . Lågt GH-svar på L-argininstimulering vid baslinjen är associerat med dåligt funktionellt resultat.
6. . Låga IGF-1-nivåer vid baslinjen är associerade med dåliga funktionella resultat.
7. . rhGH-behandling är mer effektiv hos patienter som har låga IGF-1-nivåer vid baslinjen.
8. . rhGH-behandling är mer effektiv hos patienter som har lågt GH-svar på L-argininstimulering vid baslinjen.