Rekombinantes menschliches Wachstumshormon während der Rehabilitation nach traumatischer Hirnverletzung. (Growth-TBI)

1. Patientenauswahl und -registrierung. Die Teilnehmer werden aus Personen rekrutiert, die zur akuten stationären Rehabilitation in den angeschlossenen Rehabilitationseinheiten des North Texas Traumatic Brain Injury Model Systems (NT-TBIMS) aufgenommen wurden. Unser Ziel ist es, Teilnehmer einzuschreiben, die das Potenzial zur Neuroregeneration haben, aber eine so schwere Verletzung erlitten haben, dass die Chance auf eine vollständige Genesung (zur normalen Funktion vor der Verletzung) gering ist. Über einen Einschreibungszeitraum von 4 Jahren planen wir, 168 Probanden randomisiert in die Studie aufzunehmen (mit der Erwartung, dass 71 jeden Arm der Studie abschließen werden).

Einschlusskriterien

1. Nicht penetrierende TBI
2. Alter 18 - 50 Jahre.
3. Aufnahme in eine mit dem North Texas Traumatic Brain Injury Model System verbundene Rehabilitationseinheit innerhalb von 8 Wochen nach der Verletzung. Eine Registrierung in der TBI-MS-Datenbank ist nicht erforderlich.
4. Randomisierung innerhalb von 2 - 10 Wochen nach Verletzung.
5. Rancho Los Amigos Rating IV oder besser zum Zeitpunkt der Randomisierung. Sollte vor der Randomisierung nicht länger als 4 Wochen auf Rancho IV-Niveau sein.

5. GH-Mangel, diagnostiziert durch eines der folgenden zwei Kriterien:

1. . Maximale GH-Antwort auf den L-Arginin-Stimulationstest < 1,4 Mikrogramm/L; oder
2. . Plasma-IGF-1-Spiegel 1 SD unter dem erwarteten Medianwert für Alter und Körpergewicht. 6. Verfügbarkeit einer Pflegekraft, um die Verabreichung von Medikamenten zu überwachen. 7. Angemessene Erwartung für den Abschluss von Ergebnismessungen. 8. Wohnsitz in den Vereinigten Staaten.

Ausschlusskriterien:

1. Anamnese vorbestehender neurologischer Erkrankungen (wie Epilepsie, Hirntumore, Meningitis, Zerebralparese, Enzephalitis, Hirnabszesse, Gefäßmissbildungen, zerebrovaskuläre Erkrankungen, Alzheimer-Krankheit, Multiple Sklerose oder HIV-Enzephalitis)
2. Vorgeschichte einer prämorbiden Behinderung, die die Ergebnisbewertung beeinträchtigt
3. Kontraindikation für die rhGH-Therapie. (Überempfindlichkeit gegen rhGH oder einen der Bestandteile des gelieferten Produkts, einschließlich Metacresol, Glycerin oder Benzylalkohol)
4. Penetrierende traumatische Hirnverletzung
5. Diabetes Mellitus.
6. Fettleibigkeit (BMI > 30).
7. Aktive Infektion.
8. Aktive bösartige Erkrankung.
9. Akute kritische Erkrankung, Herzinsuffizienz oder akute Ateminsuffizienz
10. Früherer Krankenhausaufenthalt wegen TBI > 1 Tag
11. Zugehörigkeit zu einer gefährdeten Bevölkerungsgruppe (Gefangener)
12. Schwangerschaft. Frauen im gebärfähigen Alter werden während des Screenings einem Schwangerschaftstest unterzogen, um eine Schwangerschaft auszuschließen.
13. Stillende Weibchen

Wir werden den IGF-1-Basiswert messen sowie L-Arginin-GH-Stimulationstests vor Beginn der Studie durchführen und die IGF-1-Spiegel nach Abschluss der Behandlungsphase erneut messen.

2. Behandlung. Nach Erhalt der Einverständniserklärung messen wir die IGF-1-Spiegel und führen dynamische GH-Tests durch. Geeignete Patienten werden doppelblind randomisiert (Gruppe 1) rhGH subkutan oder (Gruppe 2) Placebo. Der GH-Behandlungsarm erhält eine Anfangsdosis von 400 Mikrogramm/Tag, mit Erhöhungen (oder Verringerungen) der Dosis um 100-200 Mikrogramm/Tag jeden Monat, Überwachung auf Nebenwirkungen, bis das Ziel IGF-1 (im oberen Quartil der Bereich für Alter und Körpergewicht) wird bis zu einer Höchstdosis von 1.000 Mikrogramm/Tag erreicht. Dosisanpassungen können von den Prüfärzten für Teilnehmer modifiziert werden, die orale Östrogene oder andere Umstände erhalten, von denen bekannt ist, dass sie die GH-Dosierung oder atypische Reaktionen auf die Behandlung beeinflussen. Die Dosen für Teilnehmer, die Placebo erhalten, werden ebenfalls monatlich angepasst, um die Verblindung aufrechtzuerhalten.

Die Behandlung wird von einem staatlich geprüften Endokrinologen (Dr. Auchus), gemäß den kürzlich von der Endocrine Society herausgegebenen Praxisrichtlinien „Clinical Guidelines for Evaluation and Treatment of Adult Growth Hormone Deficiency“. Das Prinzip besteht darin, dass die Therapie mit einer relativ niedrigen Dosis begonnen und monatlich erhöht wird, um das Auftreten von Nebenwirkungen anzupassen. Um sowohl GH-defizienten als auch GH-suffizienten Schichten Rechnung zu tragen, ist in dieser Studie das Behandlungsziel, Serum-IGF-1 so nahe wie möglich an der Obergrenze für den altersangepassten Referenzbereich zu halten, ohne diesen normalen Bereich zu überschreiten.

Ziel der Randomisierung ist es, hinsichtlich bekannter und unbekannter Risikofaktoren vergleichbare Studiengruppen zu bilden, Prüferbias bei der Rekrutierung und Zuteilung von Teilnehmern zu beseitigen und sicherzustellen, dass statistische Tests valide Signifikanzniveaus aufweisen. Um Faktoren auszugleichen, die das Behandlungsergebnis beeinflussen können, wird die Randomisierung durch zwei Faktoren stratifiziert und blockiert:

1. Alter (< 35 Jahre vs. > 35 Jahre)

2. Schweregrad der Verletzung (Dauer der posttraumatischen Amnesie < 20 Tage vs. > 20 Tage).

   Jede Kombination von Faktoren bildet eine Schicht und die Randomisierung wird innerhalb jeder Schicht zugewiesen.

   GH-Stimulationstest: Nach Erhalt der Einverständniserklärung wird ein 18–20 g IV-Katheter in eine Unterarmvene platziert. Zu Studienbeginn werden 5 ml Blut entnommen und anschließend L-Arginin über 30 Minuten infundiert (in 100 ml NS, Dosis 0,5 g/kg bis maximal 30 g). Blut wird 30, 60 und 90 Minuten nach Beginn der Infusion des L-Arginins entnommen. Alle Blutproben werden innerhalb von 15 Minuten nach der Entnahme zentrifugiert und das Serum bei -20 °C eingefroren. Alle Serumproben werden auf Glukose und GH untersucht. Wachstumshormonmangel ist definiert als Spitzenreaktion auf eine Arginininfusion von < 1,4 ng/ml. Wachstumshormoninsuffizienz ist definiert als maximale GH-Reaktion < Für IGF-1-Spiegel verwenden wir die normativen Daten zu Alter und Geschlecht, die auf 3.961 gesunden Probanden basieren.

3. Sicherheitsbewertungen. Die Sicherheit wird durch klinische Bewertungen 1, 2, 3 und 4,5 Monate nach Therapiebeginn bewertet. Bei diesen Bewertungen werden die Teilnehmer und ihre Betreuer zu möglichen Nebenwirkungen der GH-Behandlung befragt, darunter Flüssigkeitsretention, Parästhesien, Gelenksteifheit, periphere Ödeme, Arthralgien und Myalgien. Zusätzlich wird Blut zur Beurteilung von Glukose, freiem T4, Lipidprofil und Insulinspiegel entnommen. Die Dosis von GH (oder Placebo) wird vom Studienarzt je nach Auftreten und Schweregrad von Nebenwirkungen angepasst.
4. Zielparameter. Tabelle 3 fasst die funktionellen und neuropsychologischen Tests zusammen, die wir zur Bewertung des Ergebnisses unserer Studie verwenden werden. Diese Reihe von Maßnahmen wurde vom NCMRR TBI Clinical Trials Network entwickelt, um die Leistung in klinischen TBI-Studien im Vergleich zu einer einzelnen Maßnahme allein zu maximieren. Diese Messungen wurden entwickelt, um eine breite Perspektive funktioneller und kognitiver Parameter zu erfassen, die nach einer TBI wichtig sind, und verwenden Skalen, die eine lange Geschichte in der TBI-Forschung haben. Darüber hinaus gibt es überzeugende Beweise dafür, dass sie 6 bis 12 Monate nach der Verletzung zuverlässig verabreicht werden können.
5. Biochemische Tests. Plasma-GH- und IGF-1-Spiegel werden von den Clinical Contracts Research Laboratories am UT Southwestern Medical Center (CLIA ID No. 45D0659587) unter Verwendung von im Handel erhältlichen Immunoassays gemessen. Dieses Labor führt auch die Sicherheitslaborbewertungen durch (Glukose, Insulin, freies T4, Lipidprofil. Die Ergebnisse werden innerhalb von 1 Woche verfügbar sein, um eine Randomisierung innerhalb des Zeitfensters und zeitnahe Dosisanpassungen zu ermöglichen.
6. Statistische Analyse und Berechnung der Stichprobengröße. Dies ist eine Phase-II-Studie, die darauf ausgelegt ist, die Machbarkeit zu bewerten und Informationen über die Dosierungswirksamkeit und das Ausmaß der Wirkung zu erhalten. Es gibt zwei Merkmale des Studiendesigns, die für klinische TBI-Studien relativ neu sind und eine Einführung verdienen. Das erste ist die Verwendung eines Futility-Designs (Nichtunterlegenheit) und das zweite ist die Verwendung einer zusammengesetzten Ergebnisstatistik.

Das Ziel von Phase-II-Studien besteht darin, Informationen über Nebenwirkungen und Toxizitäten bei der Art von Patienten bereitzustellen, für die die Behandlung bestimmt ist, die Logistik der Verabreichung zu bestimmen, Schätzungen der Behandlungskosten bereitzustellen und einige Informationen über die erwartete Effektstärke zu erhalten. Aus den oben diskutierten Gründen glauben wir, dass solche Informationen bezüglich der Verwendung von rhGH in der frühen Phase nach TBI noch nicht verfügbar sind und dass eine Phase-II-Studie, die darauf ausgelegt ist, diese Informationen zu erhalten, gerechtfertigt ist. Medikamente, die nach Phase-II-Studien vielversprechend bleiben, gehen im Allgemeinen in klinische Phase-III-Studien über, die typischerweise viele hundert Patienten erfordern und normalerweise an mehreren Zentren und mit hohen Kosten durchgeführt werden.

Futility-Design-Studien waren bahnbrechend in Krebs-Chemotherapie-Studien und wurden kürzlich in klinischen Phase-II-Studien zu neurologischen Erkrankungen wie Parkinson und Schlaganfall eingesetzt. Eine traditionell gestaltete Studie konzentriert sich auf die Wirksamkeit, mit einer Nullhypothese, dass die Behandlungsarme gleichwertig sind. In solchen Studien wird angenommen, dass ein falsch positives Ergebnis riskanter ist als ein falsch negatives Ergebnis (dass es riskanter ist, fälschlicherweise anzunehmen, dass eine unwirksame Therapie wirkt, als eine möglicherweise wirksame Behandlung zu verwerfen). In solchen Studien ist es üblich, Alpha auf 0,05 (die Wahrscheinlichkeit eines falsch-positiven Ergebnisses kleiner als 5 %) und Beta auf 0,2 (die Wahrscheinlichkeit eines falsch-negativen Ergebnisses – dass eine vorteilhafte Wirkung übersehen wird, ist kleiner als) festzulegen 20 %). Ein Futility-Design beinhaltet die Ansicht, dass es in den frühen Phasen der klinischen Entwicklung einer neuen Therapie tatsächlich riskanter ist, eine potenziell nützliche Behandlung zu verwerfen, als die Wirksamkeit nicht endgültig zu identifizieren, da dies nur in einer Phase III möglich ist lernen. Daher lautet die Nullhypothese in einer Phase-II-Futility-Studie, dass die Behandlung erfolgversprechend ist und daher zu Ergebnissen führen wird, die einen sinnvollen Schwellenwert überschreiten. Somit bedeutet ein Alpha von 0,1 (wie in unserer Studie festgelegt) in einer Futility-Studie, dass die Wahrscheinlichkeit, dass eine positive Wirkung übersehen wird, weniger als 10 % beträgt. Bei einem Futility-Design wird die Nullhypothese verworfen, wenn die Wirksamkeitsschwelle nicht erreicht wird, und eine weitere Untersuchung der Behandlung wird als zwecklos betrachtet42. Daher ist das Design unserer Studie für die primäre Hypothese das einer Vergeblichkeitsstudie (Nichtüberlegenheitsstudie), die darauf abzielt, eine potenziell nützliche Therapie nicht abzulehnen, anstatt die Wirksamkeit zu beweisen.

Das zweite relativ neue Merkmal unserer Studie ist die Verwendung einer zusammengesetzten Ergebnisstatistik. Eine zusammengesetzte Ergebnisstatistik berücksichtigt die Tatsache, dass es bei einer komplexen Erkrankung wie dem SHT mehrere Funktionsbereiche gibt und eine einzelne Skala (wie der GOS-E oder ein bestimmter neuropsychometrischer Test) möglicherweise nicht optimal empfindlich ist, um sie funktionell zu identifizieren wichtige Defizite bei allen Patienten. Es gibt mehrere mathematische Ansätze für die Notwendigkeit, zwei Gruppen in Bezug auf mehr als ein Ergebnis zu vergleichen. Zu den verfügbaren Optionen gehören die Verwendung von Bonferroni- oder anderen Anpassungen für Mehrfachvergleiche, die Verringerung der Dimensionen des Problems durch Mittelung der Ergebnisse oder die Anwendung eines globalen Tests auf der Grundlage mehrerer korrelierter binärer Ergebnisse43,44. Von diesen hat sich der letztere Ansatz in einer Vielzahl von klinischen Situationen als nützlich erwiesen. Durch die Einbeziehung mehrerer unterschiedlicher Maßnahmen, die zwar korreliert verschiedene Bereiche der Funktionsstörung nach SHT messen, wird die erforderliche Stichprobengröße jedoch erheblich verringert. Wir haben uns für die Verwendung einer zusammengesetzten Ergebnisstatistik entschieden, die vom NIH TBI Clinical Trials Network entwickelt wurde und in der Citocholine Brain Injury Treatment (COBRIT)-Studie verwendet wird. Diese Maßnahme wurde von einem Unterausschuss des NIH-Netzwerks entwickelt, dem Kliniker, Neuropsychologen und Biostatistiker angehörten, darunter Dr. Diaz-Arrastia und Dr. Sureyya Dikmen (die im DSMB für diese Studie tätig sein werden). In unserer Studie verringert die Verwendung einer zusammengesetzten Statistik die Stichprobengröße von 228 auf 164.

Alle Teilnehmer des GH-Behandlungsarms erreichen im ersten Monat möglicherweise nicht die IGF-1-Zielwerte im Serum, die Daten werden jedoch in einer Intention-to-treat-Methode analysiert.

Primäre Hypothese:

1. . Die Behandlung mit rekombinantem humanem Wachstumshormon (rhGH) in der subakuten Phase nach TBI führt zu einem verbesserten funktionellen Ergebnis 6 Monate nach der Verletzung, gemessen anhand des Composite Outcome Score des TBI Clinical Trials Network.

   Sekundärhypothesen:

2. . Die Behandlung mit rhGH führt zu erhöhten IGF-1-Spiegeln.
3. . Die rhGH-Behandlung führt 6 Monate nach der Verletzung zu einer verbesserten Knochenmineraldichte und fettfreien Körpermasse.
4. . Die Vorteile der rhGH-Behandlung bleiben bis zu 1 Jahr nach der Verletzung bestehen
5. . Eine niedrige GH-Antwort auf die L-Arginin-Stimulation zu Studienbeginn ist mit einem schlechten funktionellen Ergebnis verbunden.
6. . Niedrige IGF-1-Spiegel zu Studienbeginn sind mit schlechten funktionellen Ergebnissen verbunden.
7. . Die rhGH-Behandlung ist wirksamer bei Patienten, die zu Studienbeginn niedrige IGF-1-Spiegel aufweisen.
8. . Die rhGH-Behandlung ist wirksamer bei Patienten, die zu Studienbeginn eine geringe GH-Antwort auf die L-Arginin-Stimulation haben.