创伤性脑损伤康复期间的重组人生长激素。 (Growth-TBI)

1. 患者选择和入组。 参与者将从北德克萨斯创伤性脑损伤模型系统 (NT-TBIMS) 附属康复单位接受急性住院康复治疗的受试者中招募。 我们的目标是招募具有神经再生潜力但遭受足够严重损伤以致完全康复（恢复正常损伤前功能）的机会很低的参与者。 在 4 年的招募期内，我们计划将 168 名受试者随机分配到研究中（预计每组将有 71 名受试者完成试验）。

纳入标准

1. 非穿透性TBI
2. 年龄 18 - 50 岁。
3. 在受伤后 8 周内入住北德克萨斯创伤性脑损伤模型系统附属康复中心。 不需要在 TBI-MS 数据库中注册。
4. 受伤后 2 - 10 周内随机分组。
5. Rancho Los Amigos 在随机分组时评级为 IV 或更高。 在随机化之前不应超过 4 周处于 Rancho IV 水平。

5. 符合以下两项标准之一者诊断为生长激素缺乏症：

1. . L-精氨酸刺激试验的 GH 峰值反应 < 1.4 微克/升；或者
2. .血浆 IGF-1 水平 1 SD 低于年龄和体重的预期中位数。 6. 看护人监督药物管理的可用性。 7. 完成成果措施的合理预期 8. 在美国境内居住。

排除标准：

1. 先前存在的神经系统疾病史（如癫痫、脑肿瘤、脑膜炎、脑瘫、脑炎、脑脓肿、血管畸形、脑血管疾病、阿尔茨海默病、多发性硬化症或 HIV 脑炎）
2. 干扰结果评估的病前致残病史
3. rhGH 治疗的禁忌症。 （对 rhGH 或所提供产品的任何成分过敏，包括间甲酚、甘油或苯甲醇）
4. 穿透性创伤性脑损伤
5. 糖尿病。
6. 肥胖（BMI > 30）。
7. 主动感染。
8. 活动性恶性疾病。
9. 急性危重病、心力衰竭或急性呼吸衰竭
10. 之前因 TBI 住院 > 1 天
11. 弱势群体成员（囚犯）
12. 怀孕。 育龄妇女将在筛查期间接受妊娠试验以排除妊娠。
13. 哺乳期女性

我们将测量基线 IGF-1 并在进入研究之前进行 L-精氨酸 GH 刺激测试，并在治疗阶段完成时再次测量 IGF-1 水平。

2.治疗。 获得知情同意后，我们将测量 IGF-1 水平并进行动态 GH 测试。 符合条件的患者将以双盲方式随机分配至（第 1 组）皮下注射 rhGH 或（第 2 组）安慰剂。 GH 治疗组将接受 400 微克/天的起始剂量，每月增加（或减少）100-200 微克/天的剂量，监测副作用，直到目标 IGF-1（在上四分位数）年龄和体重范围）达到最大剂量 1,000 微克/天。 对于接受口服雌激素的参与者或已知会影响 GH 剂量或对治疗的非典型反应的其他情况，研究人员可能会修改剂量调整。 接受安慰剂的参与者的剂量也将每月调整一次以维持盲法。

治疗将由经过委员会认证的内分泌学家（Dr. Auchus）根据内分泌学会最近发布的实践指南“成人生长激素缺乏症评估和治疗的临床指南”。 原则是治疗以相对较低的剂量开始，每月增加一次，以适应不良反应的发生。 在这项研究中，为了适应 GH 缺乏和 GH 充足的阶层，治疗目标是血清 IGF-1 尽可能接近年龄调整参考范围的上限，而不超过这个正常范围。

随机化的目的是产生在已知和未知风险因素方面具有可比性的研究组，消除研究者在招募和分配参与者时的偏见，并保证统计检验具有有效的显着性水平。 为了平衡可能影响治疗结果的因素，随机分组将根据两个因素进行分层和封闭：

1. 年龄（< 35 岁对比 > 35 岁）

2. 受伤的严重程度（创伤后失忆的持续时间 < 20 天与 > 20 天）。

   每个因素组合形成一个层，随机分配在每个层内。

   GH 刺激试验：在获得知情同意后，将 18-20 g IV 导管置于前臂静脉中。 在基线采集 5 ml 血液样本，然后在 30 分钟内输注 L-精氨酸（在 100 mL NS 中，剂量为 0.5 g/kg，最大剂量为 30 g）。 在开始输注 L-精氨酸后 30、60 和 90 分钟采集血液样本。 所有血样在收集后 15 分钟内离心，血清在 -20oC 下冷冻。 对所有血清标本进行葡萄糖和 GH 检测。 生长激素缺乏症定义为对精氨酸输注的峰值反应 < 1.4 ng/mL。 生长激素不足被定义为峰值 GH 反应 < 对于 IGF-1 水平，我们将使用基于 3,961 名健康受试者的年龄和性别规范数据。

3. 安全评估。 将在开始治疗后 1、2、3 和 4.5 个月通过临床评估评估安全性。 在这些评估中，参与者及其护理人员将被询问 GH 治疗可能产生的副作用，包括体液潴留、感觉异常、关节僵硬、外周水肿、关节痛和肌痛。 此外，将获得血液以评估葡萄糖、游离 T4、脂质谱和胰岛素水平。 研究医师将根据不良反应的发生和严重程度调整 GH（或安慰剂）的剂量。
4. 结果措施。 表 3 总结了我们将用于评估研究结果的功能和神经心理学测试。 这一系列措施由 NCMRR TBI 临床试验网络开发，与单独的单一措施相比，可最大限度地提高 TBI 临床试验的效力。 这些措施旨在捕捉 TBI 后重要的功能和认知参数的广泛视角，并利用在 TBI 研究中具有悠久历史的量表。 此外，有令人信服的证据表明它们可以在受伤后 6 - 12 个月内可靠地给药。
5. 生化测试。 血浆 GH 和 IGF-1 水平将由 UT 西南医学中心（CLIA ID 号 45D0659587）的临床合同研究实验室使用市售免疫测定法进行测量。 该实验室还将进行安全实验室评估（葡萄糖、胰岛素、游离 T4、血脂谱。 结果将在 1 周内提供，以便在时间窗内进行随机化，并及时调整剂量。
6. 统计分析和样本量计算。 这是一项 II 期研究，旨在评估可行性并获取有关剂量功效和影响程度的信息。 研究设计有两个特点对 TBI 临床试验来说相对新颖，值得介绍。 第一个是使用无效（非劣效性）设计，第二个是使用复合结果统计。

II 期研究的目标是提供有关治疗目标患者类型的副作用和毒性的信息，确定给药的后勤，提供治疗成本的估计，并获得有关预期效果大小的一些信息。 由于上述原因，我们认为尚无关于 TBI 后早期使用 rhGH 的此类信息，并且有必要开展旨在获取此类信息的 II 期研究。 在 II 期研究后仍有希望的药物通常会进入 III 期临床试验，这通常需要数百名患者，并且通常在多个中心进行，而且费用很高。

无效设计试验是癌症化疗研究的先驱，最近已用于帕金森病和中风等神经系统疾病的 II 期临床试验。 一项传统设计的研究侧重于疗效，零假设是治疗组是等效的。 在此类研究中，假设假阳性结果比假阴性结果风险更大（错误假设比无效治疗有效的风险比放弃可能有效的治疗的风险更大）。 在此类研究中，通常将 alpha 设置为 0.05（假阳性结果的可能性小于 5%），将 beta 设置为 0.2（假阴性结果的可能性——错过有益效果的可能性小于20%)。 无效设计包含这样一种观点，即在新疗法临床开发的早期阶段，放弃可能有用的治疗实际上比未能明确确定疗效的风险更大，因为这只能在 III 期完成学习。 因此，在 II 期无效研究中，零假设是治疗有希望，因此会产生超过有意义阈值的结果。 因此，无效研究中的 alpha 为 0.1（在我们的研究中设定）意味着错过有益效果的机会小于 10%。 在无效设计中，如果未达到功效阈值，则原假设将被拒绝，进一步的治疗研究被认为是无效的 42。 因此，对于主要假设，我们的研究设计是一项无用（非优势）研究，旨在不拒绝可能有用的疗法，而不是证明疗效。

我们研究的第二个相对新颖的特征是使用复合结果统计。 综合结果统计考虑了这样一个事实，即在 TBI 等复杂疾病中，存在多个功能障碍领域，并且单一量表（例如 GOS-E 或给定的神经心理测试）可能无法最佳地识别功能所有患者的重要缺陷。 有几种数学方法可以用来比较两组的不止一个结果。 可用的选项包括使用 Bonferroni 或其他调整进行多重比较，通过平均结果来减少问题的维度，或应用基于多重相关二元结果的全局测试 43, 44。 其中，已发现后一种方法可用于多种临床环境。 结合几种不同的措施，虽然相关措施在 TBI 后测量功能障碍的不同领域，但显着降低了所需的样本量。 我们选择使用由 NIH TBI 临床试验网络开发的综合结果统计数据，该数据将用于胆碱脑损伤治疗 (COBRIT) 研究。 这项措施是由 NIH 网络的一个小组委员会制定的，该小组委员会包括临床医生、神经心理学家和生物统计学家，包括 Diaz-Arrastia 博士和 Sureyya Dikmen 博士（他们将在 DSMB 中参与这项试验）。 在我们的研究中，使用复合统计量将样本量从 228 减少到 164。

GH 治疗组的所有参与者可能无法在第一个月内达到目标血清 IGF-1 值，但数据将以意向治疗方式进行分析。

主要假设：

1. .根据 TBI 临床试验网络的综合结果评分，在 TBI 后的亚急性期使用重组人生长激素 (rhGH) 治疗可改善损伤后 6 个月的功能结果。

   次要假设：

2. .用 rhGH 治疗会导致 IGF-1 水平升高。
3. . rhGH 治疗可改善受伤后 6 个月的骨矿物质密度和瘦体重。
4. . rhGH 治疗的益处在受伤后持续长达 1 年
5. .基线时对 L-精氨酸刺激的低 GH 反应与不良功能结果相关。
6. .基线时低 IGF-1 水平与不良功能结果相关。
7. . rhGH 治疗对基线时 IGF-1 水平较低的患者更有效。
8. . rhGH 治疗对基线时对 L-精氨酸刺激具有低 GH 反应的患者更有效。