Rekombinantní lidský růstový hormon během rehabilitace z traumatického poranění mozku. (Growth-TBI)

1. Výběr a zařazení pacienta. Účastníci budou rekrutováni do studie ze subjektů přijatých k akutní lůžkové rehabilitaci v přidružených rehabilitačních jednotkách North Texas Traumatic Brain Injury Model Systems (NT-TBIMS). Naším cílem je zapsat účastníky, kteří mají potenciál pro neuroregeneraci, ale utrpěli dostatečně závažné zranění, že šance na úplné uzdravení (k normální funkci před zraněním) je nízká. Během 4letého období náboru plánujeme randomizovat 168 subjektů do studie (s očekáváním, že 71 dokončí každé rameno studie).

Kritéria pro zařazení

1. Nepronikající TBI
2. Věk 18 - 50 let.
3. Vstup do rehabilitační jednotky s modelem traumatického poranění mozku v Severním Texasu do 8 týdnů od zranění. Není vyžadována registrace v databázi TBI-MS.
4. Randomizace během 2 - 10 týdnů od poranění.
5. Rancho Los Amigos Hodnocení IV nebo lepší v době randomizace. Neměl by být na úrovni Rancho IV déle než 4 týdny před randomizací.

5. Nedostatek GH diagnostikovaný jedním z následujících dvou kritérií:

1. . Maximální odpověď GH na test stimulace L-argininem < 1,4 mikrog/l; nebo
2. . Hladina 1 SD v plazmě IGF-1 pod očekávaným mediánem pro věk a tělesnou hmotnost. 6. Dostupnost pečovatele dohlížet na podávání léků. 7. Přiměřená očekávání dokončení výsledných opatření 8. Pobyt ve Spojených státech.

Kritéria vyloučení:

1. Preexistující neurologické onemocnění v anamnéze (jako je epilepsie, mozkové nádory, meningitida, dětská mozková obrna, encefalitida, mozkové abscesy, cévní malformace, cerebrovaskulární onemocnění, Alzheimerova choroba, roztroušená skleróza nebo HIV-encefalitida)
2. Premorbidní invalidizující stav v anamnéze, který narušuje hodnocení výsledku
3. Kontraindikace terapie rhGH. (přecitlivělost na rhGH nebo kteroukoli složku dodávaného produktu, včetně metakresolu, glycerinu nebo benzylalkoholu)
4. Penetrující traumatické poranění mozku
5. Diabetes mellitus.
6. Obezita (BMI > 30).
7. Aktivní infekce.
8. Aktivní maligní onemocnění.
9. Akutní kritické onemocnění, srdeční selhání nebo akutní respirační selhání
10. Předchozí hospitalizace pro TBI > 1 den
11. Členství ve zranitelné populaci (vězeň)
12. Těhotenství. Ženám ve fertilním věku bude během screeningu proveden těhotenský test k vyloučení těhotenství.
13. Kojící samice

Před vstupem do studie změříme výchozí IGF-1 a také provedeme stimulační testy L-arginin GH a po dokončení léčebné fáze znovu změříme hladiny IGF-1.

2. Léčba. Po získání informovaného souhlasu změříme hladiny IGF-1 a také provedeme dynamické testování GH. Vhodní pacienti budou randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem k (skupina 1) rhGH subkutánně nebo (skupina 2) placebu. Rameno s léčbou GH bude dostávat počáteční dávku 400 mikrog/den se zvýšením (nebo snížením) dávky o 100–200 mikrog/den každý měsíc, sledováním vedlejších účinků, dokud nedosáhne cíle IGF-1 (v horním kvartilu rozmezí pro věk a tělesnou hmotnost) je dosaženo až do maximální dávky 1 000 mikrog/den. Úpravy dávek mohou být zkoušejícími modifikovány pro účastníky užívající perorální estrogeny nebo jiné okolnosti, o kterých je známo, že ovlivňují dávkování GH nebo atypické odpovědi na léčbu. Dávky pro účastníky, kteří dostávají placebo, budou také měsíčně upravovány, aby se zachovalo zaslepení.

Na léčbu bude dohlížet certifikovaný endokrinolog (Dr. Auchus), podle praktických pokynů, které nedávno vydala Endokrinní společnost „Klinické pokyny pro hodnocení a léčbu deficitu růstového hormonu dospělých“. Zásadou je, že terapie se zahajuje relativně nízkou dávkou a zvyšuje se měsíčně s přizpůsobením se výskytu nežádoucích účinků. V této studii je cílem léčby sérový IGF-1 co nejblíže horní hranici referenčního rozmezí upraveného podle věku, aniž by došlo k překročení tohoto normálního rozmezí, aby se vyhovělo vrstvám s deficitem GH i s dostatkem GH.

Cílem randomizace je vytvořit studijní skupiny srovnatelné s ohledem na známé a neznámé rizikové faktory, odstranit zaujatost vyšetřovatelů při náboru a přidělování účastníků a zaručit, že statistické testy mají platné hladiny významnosti. Pro vyvážení faktorů, které mohou ovlivnit výsledek léčby, bude randomizace stratifikována a blokována dvěma faktory:

1. Věk (< 35 let vs. > 35 let)

2. Závažnost poranění (trvání posttraumatické amnézie < 20 dnů vs. > 20 dnů).

   Každá kombinace faktorů tvoří vrstvu a v každé vrstvě je alokována randomizace.

   Test stimulace GH: Po získání informovaného souhlasu se do žíly na předloktí umístí 18 - 20 g IV katétr. Na začátku se odebere 5 ml krve a poté se po dobu 30 minut podá L-arginin (ve 100 ml NS dávka 0,5 g/kg až do maxima 30 g). Krev se odebírá 30, 60 a 90 minut po zahájení infuze L-argininu. Všechny vzorky krve jsou centrifugovány a sérum zmraženo při -20oC do 15 minut od odběru. Všechny vzorky séra jsou testovány na glukózu a GH. Nedostatek růstového hormonu je definován jako maximální odpověď na infuzi argininu < 1,4 ng/ml. Insuficience růstového hormonu je definována jako maximální odpověď růstového hormonu < Pro hladiny IGF-1 použijeme normativní data pro věk a pohlaví založená na 3 961 zdravých subjektech.

3. Hodnocení bezpečnosti. Bezpečnost bude hodnocena klinickým hodnocením 1, 2, 3 a 4,5 měsíce po zahájení terapie. Při těchto hodnoceních budou účastníci a jejich pečovatelé dotázáni na možné nepříznivé účinky léčby GH, včetně retence tekutin, parestezií, ztuhlosti kloubů, periferních edémů, artralgií a myalgií. Kromě toho bude odebrána krev pro stanovení glukózy, volného T4, lipidového profilu a hladiny inzulínu. Dávku GH (nebo placeba) upraví lékař studie v závislosti na výskytu a závažnosti nežádoucích účinků.
4. Výstupní opatření. Tabulka 3 shrnuje funkční a neuropsychologické testy, které použijeme k posouzení výsledku v naší studii. Tato baterie opatření byla vyvinuta NCMRR TBI Clinical Trials Network s cílem maximalizovat výkon v klinických studiích TBI ve srovnání se samotným jediným měřením. Tato měření jsou navržena tak, aby zachytila ​​širokou perspektivu funkčních a kognitivních parametrů, které jsou důležité po TBI, a využívají škály, které mají dlouhou historii ve výzkumu TBI. Dále existují přesvědčivé důkazy, že mohou být spolehlivě podávány 6 - 12 měsíců po poranění.
5. Biochemické testy. Hladiny GH a IGF-1 v plazmě budou měřeny Clinical Contracts Research Laboratories v UT Southwestern Medical Center (CLIA ID No. 45D0659587) pomocí komerčně dostupných imunotestů. Tato laboratoř bude také provádět bezpečnostní laboratorní hodnocení (glukóza, inzulín, volný T4, lipidový profil. Výsledky budou k dispozici do 1 týdne, aby bylo možné provést randomizaci v rámci časového okna a včas upravit dávku.
6. Statistická analýza a výpočet velikosti vzorku. Toto je studie fáze II, která má posoudit proveditelnost a získat informace o účinnosti dávkování a velikosti účinku. Existují dva rysy návrhu studie, které jsou ve srovnání s klinickými studiemi TBI relativně nové, a proto si zaslouží určitý úvod. Prvním je použití návrhu zbytečnosti (neméněcennosti) a druhým použití složené statistiky výsledku.

Cílem studií fáze II je poskytnout informace o nežádoucích účincích a toxicitách u typu pacientů, pro které je léčba určena, určit logistiku podávání, poskytnout odhady nákladů na léčbu a získat určité informace o očekávané velikosti účinku. Z důvodů diskutovaných výše se domníváme, že takové informace ohledně užívání rhGH v rané fázi po TBI zatím nejsou dostupné a že studie fáze II navržená k získání těchto informací je oprávněná. Léky, které zůstávají slibné po studiích fáze II, obecně postupují do klinických studií fáze III, které obvykle vyžadují mnoho stovek pacientů a jsou obvykle prováděny ve více centrech a s velkými náklady.

Zkoušky zbytečnosti byly průkopníky ve studiích chemoterapie rakoviny a nedávno byly použity ve fázi II klinických zkoušek neurologických poruch, jako je Parkinsonova choroba a mrtvice. Tradičně navržená studie se zaměřuje na účinnost s nulovou hypotézou, že léčebná ramena jsou ekvivalentní. V takových studiích se předpokládá, že falešně pozitivní výsledek je riskantnější než falešně negativní (že je riskantnější falešně předpokládat, než neúčinná terapie funguje, než vyřadit potenciálně účinnou léčbu). V takových studiích je obvyklé nastavit alfa na 0,05 (pravděpodobnost falešně pozitivního výsledku je menší než 5 %) a beta na 0,2 (pravděpodobnost falešně negativního výsledku – že bude vynechán příznivý účinek, je menší než 20 %). Návrh zbytečnosti zahrnuje názor, že v raných fázích klinického vývoje nové terapie je ve skutečnosti riskantnější vyřadit potenciálně užitečnou léčbu, než selhat definitivně identifikovat účinnost, protože to lze provést pouze ve fázi III. studie. Ve fázi II studie marnosti je tedy nulovou hypotézou, že léčba je slibná, a proto přinese výsledky překračující smysluplný práh. Alfa 0,1 (jak je stanoveno v naší studii) ve studii marnosti tedy znamená, že šance na vynechání příznivého účinku je menší než 10 %. Pokud není v designu marnosti splněn práh účinnosti, nulová hypotéza je zamítnuta a další studium léčby je považováno za marné42. Pro primární hypotézu je tedy design naší studie navržen jako studie zbytečnosti (nenadřazenosti), která je zaměřena spíše na neodmítnutí potenciálně užitečné terapie, než na prokázání účinnosti.

Druhým relativně novým rysem naší studie je použití složené výsledné statistiky. Složená výsledná statistika bere v úvahu skutečnost, že u komplexní poruchy, jako je TBI, existuje více domén dysfunkce a jediná škála (jako je GOS-E nebo daný neuropsychometrický test) nemusí být optimálně citlivá pro funkční identifikaci. závažné deficity u všech pacientů. Existuje několik matematických přístupů k potřebě porovnávat dvě skupiny s ohledem na více než jeden výsledek. Dostupné možnosti zahrnují použití Bonferroniho nebo jiných úprav pro vícenásobná srovnání, zmenšení rozměrů problému zprůměrováním výsledků nebo použití globálního testu založeného na více korelovaných binárních výstupech43,44. Z nich bylo zjištěno, že druhý přístup je užitečný v různých klinických podmínkách. Začlenění několika různých měření, která, i když korelují, měří různé domény dysfunkce po TBI, významně snižuje požadovanou velikost vzorku. Rozhodli jsme se použít složenou výslednou statistiku vyvinutou NIH TBI Clinical Trials Network, která bude použita ve studii Citocholine Brain Injury Treatment (COBRIT). Toto opatření bylo vyvinuto podvýborem sítě NIH, který zahrnoval klinické lékaře, neuropsychology a biostatistiky, včetně Dr. Diaz-Arrastia a Dr. Sureyya Dikmen (který bude sloužit v DSMB pro tuto studii). V naší studii použití složené statistiky snižuje velikost vzorku z 228 na 164.

Všichni účastníci v rameni léčby GH nemusí dosáhnout cílových hodnot sérového IGF-1 v prvním měsíci, přesto budou data analyzována způsobem „intention-to-treat“.

Primární hypotéza:

1. . Léčba rekombinantním lidským růstovým hormonem (rhGH) v subakutním období po TBI vede ke zlepšení funkčního výsledku 6 měsíců po poranění, jak bylo měřeno pomocí Composite Outcome Score sítě TBI Clinical Trials Network.

   Sekundární hypotézy:

2. . Léčba rhGH vede ke zvýšeným hladinám IGF-1.
3. . Léčba rhGH vede ke zlepšení minerální hustoty kostí a svalové hmoty 6 měsíců po zranění.
4. . Výhody léčby rhGH přetrvávají až 1 rok po zranění
5. . Nízká odpověď GH na stimulaci L-argininem na začátku je spojena se špatným funkčním výsledkem.
6. . Nízké hladiny IGF-1 na začátku jsou spojeny se špatnými funkčními výsledky.
7. . Léčba rhGH je účinnější u pacientů, kteří mají na začátku nízké hladiny IGF-1.
8. . Léčba rhGH je účinnější u pacientů, kteří mají na začátku nízkou odpověď GH na stimulaci L-argininem.