Rekombinant humant væksthormon under rehabilitering fra traumatisk hjerneskade. (Growth-TBI)

1. Patientvalg og indskrivning. Deltagerne vil blive rekrutteret til undersøgelsen fra forsøgspersoner, der er indlagt til akut rehabilitering på døgnet i de North Texas Traumatic Brain Injury Model Systems (NT-TBIMS) tilknyttede rehabiliteringsenheder. Vores mål er at tilmelde deltagere, som har potentiale for neuroregeneration, men som har fået en tilstrækkelig alvorlig skade til, at chancen for fuld restitution (til normal før-skade funktion) er lav. Over en 4-årig tilmeldingsperiode planlægger vi at randomisere 168 forsøgspersoner til undersøgelsen (med forventning om, at 71 vil fuldføre hver del af forsøget).

Inklusionskriterier

1. Ikke-gennemtrængende TBI
2. Alder 18 - 50 år.
3. Indlæggelse på en North Texas Traumatic Brain Injury Model System-tilknyttet rehabiliteringsenhed inden for 8 uger efter skaden. Tilmelding i TBI-MS database ikke påkrævet.
4. Randomisering inden for 2 - 10 uger efter skade.
5. Rancho Los Amigos Rating IV eller bedre på tidspunktet for randomisering. Bør ikke være på Rancho IV-niveau i mere end 4 uger før randomisering.

5. GH-mangel diagnosticeret ved et af følgende to kriterier:

1. . Maksimal GH-respons på L-arginin-stimuleringstest < 1,4 mikrog/L; eller
2. . Plasma IGF-1 niveau 1 SD under den forventede median for alder og kropsvægt. 6. Tilgængelighed af plejepersonale til at overvåge administration af medicin. 7. Rimelig forventning om færdiggørelse af resultatmål 8. Bopæl i USA.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med allerede eksisterende neurologisk sygdom (såsom epilepsi, hjernetumorer, meningitis, cerebral parese, encephalitis, hjerneabscesser, vaskulære misdannelser, cerebrovaskulær sygdom, Alzheimers sygdom, multipel sklerose eller HIV-encephalitis)
2. Anamnese med præmorbid invaliderende tilstand, der interfererer med resultatvurderinger
3. Kontraindikation til rhGH-behandling. (overfølsomhed over for rhGH eller nogen af ​​komponenterne i det leverede produkt, inklusive metacresol, glycerin eller benzylalkohol)
4. Gennemtrængende traumatisk hjerneskade
5. Diabetes mellitus.
6. Fedme (BMI > 30).
7. Aktiv infektion.
8. Aktiv malign sygdom.
9. Akut kritisk sygdom, hjertesvigt eller akut respirationssvigt
10. Tidligere indlæggelse for TBI > 1 dag
11. Medlemskab af en udsat befolkning (fange)
12. Graviditet. Kvinder i den fødedygtige alder vil blive givet en graviditetstest under screeningen for at udelukke graviditet.
13. Diegivende hunner

Vi vil måle baseline IGF-1 samt udføre L-arginin GH-stimuleringstest før indtræden i undersøgelsen og måle IGF-1 niveauer igen ved afslutningen af ​​behandlingsfasen.

2. Behandling. Efter at have indhentet informeret samtykke, vil vi måle IGF-1 niveauer samt udføre dynamisk GH test. Kvalificerede patienter vil randomiseres på en dobbeltblind måde til (Gruppe 1) rhGH subkutant eller (Gruppe 2) placebo. GH-behandlingsarmen vil modtage en startdosis på 400 mikrog/dag, med stigninger (eller fald) i dosis med 100-200 mikrog/dag hver måned, monitorering for bivirkninger, indtil mål IGF-1 (i den øvre kvartil af alder og kropsvægt) nås op til en maksimal dosis på 1.000 mikrog/dag. Dosisjusteringer kan blive ændret af efterforskerne for deltagere, der modtager orale østrogener eller andre omstændigheder, der vides at påvirke GH-dosering eller atypiske reaktioner på behandlingen. Doser for deltagere, der får placebo, vil også blive justeret månedligt for at opretholde blindingen.

Behandlingen vil blive overvåget af en bestyrelsescertificeret endokrinolog (Dr. Auchus), ifølge praksisretningslinjer for nylig udgivet af Endocrine Society "Kliniske retningslinjer for evaluering og behandling af voksen væksthormonmangel". Princippet er, at behandlingen påbegyndes med en relativt lav dosis og øges månedligt, korrigeret for forekomsten af ​​bivirkninger. I denne undersøgelse, for at imødekomme både GH-deficiente og GH-tilstrækkelige strata, er behandlingsmålet serum IGF-1 så tæt som muligt på den øvre grænse for det aldersjusterede referenceområde uden at overskride dette normalområde.

Målet med randomisering er at producere undersøgelsesgrupper, der er sammenlignelige med hensyn til kendte og ukendte risikofaktorer, at fjerne investigator bias i rekruttering og allokering af deltagere og at garantere, at statistiske test har valide signifikansniveauer. For at balancere faktorer, der kan påvirke behandlingsresultatet, vil randomisering blive stratificeret og blokeret af to faktorer:

1. Alder (< 35 år vs. > 35 år)

2. Skadens sværhedsgrad (varighed af posttraumatisk amnesi < 20 dage vs. > 20 dage).

   Hver kombination af faktorer danner et stratum, og randomisering er allokeret inden for hvert stratum.

   GH-stimuleringstest: Efter indhentet informeret samtykke placeres et 18 - 20 g IV-kateter i en underarmsvene. Der udtages 5 ml blodprøve ved baseline, og bagefter infunderes L-arginin over 30 minutter (i 100 ml NS, dosis 0,5 g/kg op til maksimalt 30 g). Der udtages blodprøver 30, 60 og 90 minutter efter start af infusionen af ​​L-arginin. Alle blodprøver centrifugeres og serum fryses ved -20oC inden for 15 minutter efter opsamling. Alle serumprøver analyseres for glucose og GH. Væksthormonmangel er defineret som en maksimal respons på arginin-infusion < 1,4 ng/ml. Væksthormoninsufficiens er defineret som maksimal GH-respons < For IGF-1-niveauer vil vi bruge alders- og kønsnormative data baseret på 3.961 raske forsøgspersoner.

3. Sikkerhedsvurderinger. Sikkerheden vil blive vurderet ved kliniske evalueringer 1, 2, 3 og 4,5 måneder efter påbegyndelse af behandlingen. Ved disse evalueringer vil deltagerne og deres pårørende blive spurgt om mulige bivirkninger af GH-behandling, herunder væskeretention, paræstesier, ledstivhed, perifert ødem, artralgier og myalgier. Derudover vil der blive udtaget blod til vurdering af glukose, frit T4, lipidprofil og insulinniveau. Dosis af GH (eller placebo) vil blive justeret af undersøgelseslægen afhængigt af forekomsten og sværhedsgraden af ​​bivirkninger.
4. Resultatmål. Tabel 3 opsummerer de funktionelle og neuropsykologiske test, vi vil bruge til at vurdere resultatet i vores undersøgelse. Dette batteri af foranstaltninger blev udviklet af NCMRR TBI Clinical Trials Network for at maksimere kraften i TBI kliniske forsøg sammenlignet med en enkelt måling alene. Disse målinger er designet til at fange et bredt perspektiv af funktionelle og kognitive parametre, der er vigtige efter TBI, og anvender skalaer, der har en lang historie i TBI-forskning. Yderligere er der overbevisende beviser for, at de kan administreres pålideligt 6 - 12 måneder efter skaden.
5. Biokemiske tests. Plasma GH og IGF-1 niveauer vil blive målt af Clinical Contracts Research Laboratories ved UT Southwestern Medical Center (CLIA ID No. 45D0659587), ved hjælp af kommercielt tilgængelige immunoassays. Dette laboratorium vil også udføre sikkerhedslaboratorievurderingerne (glukose, insulin, fri T4, lipidprofil. Resultaterne vil være tilgængelige inden for 1 uge for at tillade randomisering inden for tidsvinduet og for at tillade dosisjusteringer rettidigt.
6. Statistisk analyse og prøvestørrelsesberegning. Dette er et fase II-studie, designet til at vurdere gennemførlighed og indhente information om doseringseffektivitet og effektstørrelse. Der er to træk ved undersøgelsesdesignet, som er relativt nye for TBI kliniske forsøg, som fortjener en vis introduktion. Den første er brugen af ​​et futilitetsdesign (ikke-underlegenhed), og den anden er brugen af ​​en sammensat resultatstatistik.

Målet med fase II studier er at give information om bivirkninger og toksicitet hos den type patienter, som behandlingen er beregnet til, fastlægge administrationslogistikken, give skøn over behandlingsomkostninger og indhente nogle oplysninger om forventet effektstørrelse. Af årsager diskuteret ovenfor mener vi, at sådanne oplysninger endnu ikke er tilgængelige vedrørende brugen af ​​rhGH i den tidlige fase efter TBI, og at et fase II-studie designet til at indhente denne information er berettiget. Lægemidler, der forbliver lovende efter fase II-studier, fortsætter generelt til kliniske fase III-forsøg, som typisk kræver mange hundrede patienter og normalt udføres på flere centre og med store omkostninger.

Forsøg med futilitetsdesign var banebrydende inden for kemoterapiundersøgelser af cancer og er for nylig blevet brugt i fase II kliniske forsøg med neurologiske lidelser såsom Parkinsons sygdom og slagtilfælde. Et traditionelt designet studie fokuserer på effektivitet med en nulhypotese om, at behandlingsarmene er ækvivalente. I sådanne undersøgelser er antagelsen, at et falsk positivt resultat er mere risikabelt end et falsk negativt resultat (at det er mere risikabelt at fejlagtigt antage, end en ineffektiv terapi virker, end det er at kassere en potentielt effektiv behandling). I sådanne undersøgelser er det sædvanligt at sætte alfa til 0,05 (sandsynligheden for et falsk positivt resultat mindre end 5%) og beta til 0,2 (sandsynligheden for et falsk negativt resultat - at en gavnlig effekt vil blive savnet er mindre end 20 %). Et futilitetsdesign inkorporerer det synspunkt, at det i de tidlige faser af den kliniske udvikling af en ny terapi faktisk er mere risikabelt at kassere en potentielt brugbar behandling, end det er at undlade endeligt at identificere effektivitet, da det kun kan gøres i en fase III undersøgelse. I et fase II futilitetsstudie er nulhypotesen således, at behandling lover og derfor vil give resultater, der overstiger en meningsfuld tærskel. Således betyder alfa på 0,1 (som angivet i vores undersøgelse) i en nytteløshedsundersøgelse, at chancen for, at den gavnlige effekt går glip af, er mindre end 10 %. I et futilitetsdesign forkastes nulhypotesen, hvis effektivitetstærsklen ikke er opfyldt, og yderligere undersøgelse af behandlingen anses for at være forgæves42. For den primære hypotese er designet af vores undersøgelse således et formålsløst (ikke-overlegent) studie, drevet til ikke at afvise en potentielt nyttig terapi, snarere end at bevise effektivitet.

Det andet relativt nye træk ved vores undersøgelse er brugen af ​​en sammensat resultatstatistik. En sammensat resultatstatistik tager højde for det faktum, at der i en kompleks lidelse såsom TBI er flere domæner af dysfunktion, og en enkelt skala (såsom GOS-E eller en given neuropsykometrisk test) er muligvis ikke optimalt følsom til at identificere funktionelt væsentlige mangler hos alle patienter. Der er flere matematiske tilgange til behovet for at sammenligne to grupper med hensyn til mere end ét udfald. De tilgængelige muligheder inkluderer brug af Bonferroni eller andre justeringer til flere sammenligninger, reduktion af problemets dimensioner ved at beregne et gennemsnit af resultaterne eller at anvende en global test baseret på flere korrelerede binære udfald43,44. Af disse har den sidstnævnte tilgang vist sig at være nyttig i en række forskellige kliniske omgivelser. Inkorporering af flere forskellige målinger, som selvom korreleret måler forskellige domæner af dysfunktion efter TBI, reducerer den nødvendige stikprøvestørrelse betydeligt. Vi har valgt at bruge en sammensat resultatstatistik udviklet af NIH TBI Clinical Trials Network, som vil blive brugt i Citocholin Brain Injury Treatment (COBRIT) undersøgelsen. Denne foranstaltning blev udviklet af et underudvalg af NIH-netværket, som omfattede klinikere, neuropsykologer og biostatistikere, herunder Dr. Diaz-Arrastia og Dr. Sureyya Dikmen (som vil tjene i DSMB for dette forsøg). I vores undersøgelse sænker brugen af ​​en sammensat statistik stikprøvestørrelsen fra 228 til 164.

Alle deltagere i GH-behandlingsarmen opnår muligvis ikke målserum IGF-1-værdier i den første måned, men data vil dog blive analyseret på en intention-to-treat måde.

Primær hypotese:

1. . Behandling med rekombinant humant væksthormon (rhGH) i den subakutte periode efter TBI resulterer i forbedret funktionelt resultat 6 måneder efter skade, som målt ved Composite Outcome Score af TBI Clinical Trials Network.

   Sekundære hypoteser:

2. . Behandling med rhGH resulterer i øgede IGF-1 niveauer.
3. . rhGH-behandling resulterer i forbedret knoglemineraltæthed og slank kropsmasse 6 måneder efter skaden.
4. . Fordelene ved rhGH-behandling varer op til 1 år efter skaden
5. . Lavt GH-respons på L-arginin-stimulering ved baseline er forbundet med dårligt funktionelt resultat.
6. . Lave IGF-1 niveauer ved baseline er forbundet med dårlige funktionelle resultater.
7. . rhGH-behandling er mere effektiv hos patienter, der har lave IGF-1-niveauer ved baseline.
8. . rhGH-behandling er mere effektiv hos patienter, som har lavt GH-respons på L-arginin-stimulering ved baseline.