Hormona de crecimiento humano recombinante durante la rehabilitación de una lesión cerebral traumática. (Growth-TBI)

1. Selección e inscripción de pacientes. Los participantes serán reclutados para el estudio de sujetos admitidos para rehabilitación hospitalaria aguda en las unidades de rehabilitación afiliadas a North Texas Traumatic Brain Injury Model Systems (NT-TBIMS). Nuestro objetivo es inscribir a participantes que tengan potencial para la neuroregeneración, pero que sufrieron una lesión lo suficientemente grave como para que la probabilidad de recuperación total (a la función normal previa a la lesión) sea baja. Durante un período de inscripción de 4 años, planeamos aleatorizar 168 sujetos en el estudio (con la anticipación de que 71 completarán cada brazo del ensayo).

Criterios de inclusión

1. TCE no penetrante
2. Edad 18 - 50 años.
3. Admisión a una unidad de rehabilitación afiliada al Sistema Modelo de Lesión Cerebral Traumática del Norte de Texas dentro de las 8 semanas posteriores a la lesión. No se requiere inscripción en la base de datos TBI-MS.
4. Aleatorización dentro de las 2 a 10 semanas de la lesión.
5. Rancho Los Amigos Calificación IV o mejor al momento de la aleatorización. No debe estar en el nivel de Rancho IV durante más de 4 semanas antes de la aleatorización.

5. Deficiencia de GH diagnosticada por cualquiera de los siguientes dos criterios:

1. . Respuesta máxima de GH a la prueba de estimulación con L-arginina < 1,4 microg/L; o
2. . Nivel plasmático de IGF-1 1 SD por debajo de la mediana esperada para la edad y el peso corporal. 6. Disponibilidad del cuidador para supervisar la administración de medicamentos. 7. Expectativa razonable de finalización de las medidas de resultado 8. Residencia dentro de los Estados Unidos.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de enfermedad neurológica preexistente (como epilepsia, tumores cerebrales, meningitis, parálisis cerebral, encefalitis, abscesos cerebrales, malformaciones vasculares, enfermedad cerebrovascular, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple o encefalitis por VIH)
2. Historial de condición discapacitante premórbida que interfiere con las evaluaciones de resultados
3. Contraindicación para la terapia con rhGH. (hipersensibilidad a la rhGH o a cualquiera de los componentes del producto suministrado, incluidos metacresol, glicerina o alcohol bencílico)
4. Traumatismo craneoencefálico penetrante
5. Diabetes mellitus.
6. Obesidad (IMC > 30).
7. Infección activa.
8. Enfermedad maligna activa.
9. Enfermedad crítica aguda, insuficiencia cardíaca o insuficiencia respiratoria aguda
10. Hospitalización previa por TCE > 1 día
11. Pertenencia a una población vulnerable (prisionera)
12. El embarazo. A las mujeres en edad fértil se les realizará una prueba de embarazo durante la evaluación para excluir el embarazo.
13. Hembras lactantes

Mediremos el IGF-1 inicial y realizaremos pruebas de estimulación con L-arginina GH antes de ingresar al estudio, y mediremos los niveles de IGF-1 nuevamente al finalizar la fase de tratamiento.

2. Tratamiento. Después de obtener el consentimiento informado, mediremos los niveles de IGF-1 y realizaremos pruebas dinámicas de GH. Los pacientes elegibles serán aleatorizados de forma doble ciego a (Grupo 1) rhGH por vía subcutánea o (Grupo 2) placebo. El grupo de tratamiento con GH recibirá una dosis inicial de 400 microg/día, con aumentos (o disminuciones) de la dosis de 100 a 200 microg/día cada mes, controlando los efectos secundarios, hasta la meta IGF-1 (en el cuartil superior de la rango para la edad y el peso corporal) se alcanza hasta una dosis máxima de 1.000 microg/día. Los investigadores pueden modificar los ajustes de dosis para los participantes que reciben estrógenos orales u otras circunstancias que se sabe que influyen en la dosificación de GH o en las respuestas atípicas al tratamiento. Las dosis para los participantes que reciben placebo también se ajustarán mensualmente para mantener el cegamiento.

El tratamiento será supervisado por un endocrinólogo certificado por la junta (Dr. Auchus), de acuerdo con las pautas de práctica publicadas recientemente por la Endocrine Society "Pautas clínicas para la evaluación y el tratamiento de la deficiencia de la hormona del crecimiento en adultos". El principio es que la terapia se inicia con una dosis relativamente baja y se aumenta mensualmente, ajustándose a la aparición de efectos adversos. En este estudio, para adaptarse a los estratos tanto con deficiencia de GH como con suficiente GH, el objetivo del tratamiento es que el IGF-1 sérico esté lo más cerca posible del límite superior del rango de referencia ajustado por edad sin exceder este rango normal.

El objetivo de la aleatorización es producir grupos de estudio comparables con respecto a los factores de riesgo conocidos y desconocidos, eliminar el sesgo del investigador en el reclutamiento y la asignación de participantes y garantizar que las pruebas estadísticas tengan niveles de significación válidos. Para equilibrar los factores que pueden influir en el resultado del tratamiento, la aleatorización se estratificará y bloqueará por dos factores:

1. Edad (< 35 años vs. > 35 años)

2. Gravedad de la lesión (duración de la amnesia postraumática < 20 días frente a > 20 días).

   Cada combinación de factores forma un estrato y la aleatorización se asigna dentro de cada estrato.

   Prueba de estimulación de GH: después de obtener el consentimiento informado, se coloca un catéter intravenoso de 18 - 20 g en una vena del antebrazo. Se toma una muestra de 5 ml de sangre al inicio y luego se infunde L-arginina durante 30 minutos (en 100 ml NS, dosis de 0,5 g/kg hasta un máximo de 30 g). Se toman muestras de sangre a los 30, 60 y 90 minutos después de comenzar la infusión de L-arginina. Todas las muestras de sangre se centrifugan y el suero se congela a -20oC dentro de los 15 minutos posteriores a la recolección. Todas las muestras de suero se analizan para glucosa y GH. La deficiencia de la hormona del crecimiento se define como una respuesta máxima a la infusión de arginina < 1,4 ng/mL. La insuficiencia de la hormona del crecimiento se define como una respuesta máxima de GH < Para los niveles de IGF-1, utilizaremos los datos normativos de edad y sexo basados ​​en 3961 sujetos sanos.

3. Evaluaciones de seguridad. La seguridad se evaluará mediante evaluaciones clínicas 1, 2, 3 y 4,5 meses después de iniciar la terapia. En estas evaluaciones, se preguntará a los participantes y sus cuidadores sobre los posibles efectos adversos del tratamiento con GH, que incluyen retención de líquidos, parestesias, rigidez articular, edema periférico, artralgias y mialgias. Además, se obtendrá sangre para la evaluación de glucosa, T4 libre, perfil de lípidos y nivel de insulina. El médico del estudio ajustará la dosis de GH (o placebo) según la aparición y la gravedad de los efectos adversos.
4. Medidas de resultado. La Tabla 3 resume las pruebas funcionales y neuropsicológicas que utilizaremos para evaluar el resultado de nuestro estudio. Esta batería de medidas fue desarrollada por la Red de Ensayos Clínicos de TBI del NCMRR para maximizar el poder en los ensayos clínicos de TBI en comparación con una sola medida sola. Estas medidas están diseñadas para capturar una perspectiva amplia de los parámetros funcionales y cognitivos que son importantes después de una TBI y utilizan escalas que tienen una larga historia en la investigación de TBI. Además, hay pruebas convincentes de que se pueden administrar de forma fiable entre 6 y 12 meses después de la lesión.
5. Pruebas bioquímicas. Los niveles plasmáticos de GH e IGF-1 serán medidos por Clinical Contracts Research Laboratories en UT Southwestern Medical Center (CLIA ID No. 45D0659587), utilizando inmunoensayos disponibles comercialmente. Este laboratorio también realizará las valoraciones de laboratorio de seguridad (glucosa, insulina, T4 libre, perfil lipídico. Los resultados estarán disponibles dentro de 1 semana para permitir la aleatorización dentro de la ventana de tiempo y para permitir ajustes de dosis de manera oportuna.
6. Análisis estadístico y cálculo del tamaño de la muestra. Este es un estudio de fase II, diseñado para evaluar la viabilidad y obtener información sobre la eficacia de la dosificación y la magnitud del efecto. Hay dos características del diseño del estudio que son relativamente novedosas para los ensayos clínicos de TBI, que merecen alguna introducción. El primero es el uso de un diseño de futilidad (no inferioridad), y el segundo es el uso de una estadística de resultados compuesta.

El objetivo de los estudios de fase II es proporcionar información sobre los efectos secundarios y la toxicidad en el tipo de pacientes para los que está destinado el tratamiento, determinar la logística de administración, proporcionar estimaciones de los costos del tratamiento y obtener información sobre el tamaño del efecto esperado. Por las razones discutidas anteriormente, creemos que dicha información aún no está disponible con respecto al uso de rhGH en la fase temprana después de una TBI, y que se justifica un estudio de Fase II diseñado para obtener esta información. Los medicamentos que siguen siendo prometedores después de los estudios de Fase II generalmente pasan a los ensayos clínicos de Fase III, que generalmente requieren muchos cientos de pacientes y generalmente se llevan a cabo en múltiples centros y con un gran costo.

Los ensayos de diseño de futilidad fueron pioneros en los estudios de quimioterapia contra el cáncer y recientemente se han utilizado en ensayos clínicos de fase II de trastornos neurológicos como la enfermedad de Parkinson y el accidente cerebrovascular. Un estudio de diseño tradicional se centra en la eficacia, con una hipótesis nula de que los brazos de tratamiento son equivalentes. En tales estudios, la suposición es que un resultado falso positivo es más riesgoso que un resultado falso negativo (que es más riesgoso asumir falsamente que una terapia ineficaz funciona que descartar un tratamiento potencialmente efectivo). En tales estudios, se acostumbra establecer alfa en 0,05 (la probabilidad de un resultado falso positivo es inferior al 5 %) y beta en 0,2 (la probabilidad de un resultado falso negativo, es decir, que se perderá un efecto beneficioso, es inferior al 5 %). 20%). Un diseño de futilidad incorpora la visión de que en las primeras fases del desarrollo clínico de una nueva terapia, de hecho, es más riesgoso descartar un tratamiento potencialmente útil que fallar en identificar definitivamente la eficacia, ya que eso solo puede hacerse en una fase III. estudiar. Por lo tanto, en un estudio de inutilidad de fase II, la hipótesis nula es que el tratamiento es prometedor y, por lo tanto, producirá resultados que excedan un umbral significativo. Por lo tanto, un alfa de 0,1 (como se establece en nuestro estudio) en un estudio de inutilidad significa que la posibilidad de perder el efecto beneficioso es inferior al 10 %. En un diseño de futilidad, si no se alcanza el umbral de eficacia, se rechaza la hipótesis nula y se considera inútil seguir estudiando el tratamiento42. Por lo tanto, para la hipótesis principal, el diseño de nuestro estudio es el de un estudio de futilidad (no superioridad), con el poder de no rechazar una terapia potencialmente útil, en lugar de probar la eficacia.

La segunda característica relativamente novedosa de nuestro estudio es el uso de una estadística de resultado compuesta. Una estadística de resultado compuesta tiene en cuenta el hecho de que en un trastorno complejo como TBI, existen múltiples dominios de disfunción, y una sola escala (como el GOS-E o una prueba neuropsicométrica dada) puede no ser óptimamente sensible para identificar funcionalmente déficits importantes en todos los pacientes. Hay varios enfoques matemáticos a la necesidad de comparar dos grupos con respecto a más de un resultado. Las opciones disponibles incluyen el uso de Bonferroni u otros ajustes para comparaciones múltiples, la reducción de las dimensiones del problema promediando los resultados o la aplicación de una prueba global basada en múltiples resultados binarios correlacionados43,44. De estos, se ha encontrado que el último enfoque es útil en una variedad de entornos clínicos. La incorporación de varias medidas diferentes, que aunque correlacionadas miden diferentes dominios de disfunción después de una LCT, reduce significativamente el tamaño de la muestra requerida. Hemos optado por utilizar una estadística de resultados compuesta desarrollada por la Red de ensayos clínicos de TBI de los NIH, que se utilizará en el estudio Tratamiento de lesiones cerebrales con citocolina (COBRIT). Esta medida fue desarrollada por un subcomité de la red NIH que incluía médicos, neuropsicólogos y bioestadísticos, incluidos el Dr. Diaz-Arrastia y el Dr. Sureyya Dikmen (quienes trabajarán en el DSMB para este ensayo). En nuestro estudio, el uso de una estadística compuesta reduce el tamaño de la muestra de 228 a 164.

Es posible que todos los participantes en el grupo de tratamiento con GH no alcancen los valores de IGF-1 séricos objetivo en el primer mes, pero los datos se analizarán por intención de tratar.

Hipótesis primaria:

1. . El tratamiento con hormona de crecimiento humana recombinante (rhGH) en el período subagudo después de una TBI da como resultado un mejor resultado funcional 6 meses después de la lesión, según lo medido por el puntaje de resultado compuesto de la Red de ensayos clínicos de TBI.

   Hipótesis secundarias:

2. . El tratamiento con rhGH produce un aumento de los niveles de IGF-1.
3. . El tratamiento con rhGH mejora la densidad mineral ósea y la masa corporal magra 6 meses después de la lesión.
4. . Los beneficios del tratamiento con rhGH persisten hasta 1 año después de la lesión
5. . La respuesta baja de GH a la estimulación con L-arginina al inicio del estudio se asocia con un resultado funcional deficiente.
6. . Los niveles bajos de IGF-1 al inicio se asocian con malos resultados funcionales.
7. . El tratamiento con rhGH es más efectivo en pacientes que tienen niveles bajos de IGF-1 al inicio del estudio.
8. . El tratamiento con rhGH es más efectivo en pacientes que tienen una respuesta baja de GH a la estimulación con L-arginina al inicio del estudio.