Ormone umano della crescita ricombinante durante la riabilitazione da lesioni cerebrali traumatiche. (Growth-TBI)

1. Selezione e arruolamento dei pazienti. I partecipanti saranno reclutati nello studio da soggetti ammessi per la riabilitazione ospedaliera acuta nelle unità di riabilitazione affiliate al North Texas Traumatic Brain Injury Model Systems (NT-TBIMS). Il nostro obiettivo è arruolare partecipanti che hanno il potenziale per la neurorigenerazione, ma che hanno subito un infortunio sufficientemente grave da ridurre la possibilità di un recupero completo (alla normale funzione pre-infortunio). Nell'arco di un periodo di arruolamento di 4 anni, prevediamo di randomizzare 168 soggetti nello studio (con l'anticipazione che 71 completeranno ogni braccio dello studio).

Criterio di inclusione

1. TBI non penetrante
2. Età 18 - 50 anni.
3. Ammissione a un'unità di riabilitazione affiliata al North Texas Traumatic Brain Injury Model System entro 8 settimane dall'infortunio. Iscrizione al database TBI-MS non richiesta.
4. Randomizzazione entro 2-10 settimane dalla lesione.
5. Rancho Los Amigos Rating IV o superiore al momento della randomizzazione. Non dovrebbe essere al livello Rancho IV per più di 4 settimane prima della randomizzazione.

5. Deficit di GH diagnosticato in base a uno dei seguenti due criteri:

1. . Risposta di picco del GH al test di stimolazione con L-arginina < 1,4 microg/L; O
2. . SD plasmatica di IGF-1 livello 1 al di sotto della mediana attesa per età e peso corporeo. 6. Disponibilità del caregiver a supervisionare la somministrazione dei farmaci. 7. Aspettativa ragionevole per il completamento delle misure di esito 8. Residenza negli Stati Uniti.

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi di malattia neurologica preesistente (come epilessia, tumori cerebrali, meningite, paralisi cerebrale, encefalite, ascessi cerebrali, malformazioni vascolari, malattie cerebrovascolari, morbo di Alzheimer, sclerosi multipla o encefalite da HIV)
2. Storia di condizione disabilitante premorbosa che interferisce con le valutazioni dei risultati
3. Controindicazione alla terapia con rhGH. (ipersensibilità a rhGH o a uno qualsiasi dei componenti del prodotto fornito, inclusi metacresolo, glicerina o alcool benzilico)
4. Lesione cerebrale traumatica penetrante
5. Diabete mellito.
6. Obesità (IMC > 30).
7. Infezione attiva.
8. Malattia maligna attiva.
9. Malattia critica acuta, insufficienza cardiaca o insufficienza respiratoria acuta
10. Precedente ricovero per trauma cranico > 1 giorno
11. Appartenenza a una popolazione vulnerabile (detenuto)
12. Gravidanza. Le donne in età fertile verranno sottoposte a un test di gravidanza durante lo screening per escludere la gravidanza.
13. Femmine in allattamento

Misureremo l'IGF-1 al basale ed eseguiremo test di stimolazione con L-arginina GH prima dell'ingresso nello studio e misureremo nuovamente i livelli di IGF-1 al termine della fase di trattamento.

2. Trattamento. Dopo aver ottenuto il consenso informato, misureremo i livelli di IGF-1 ed eseguiremo test dinamici di GH. I pazienti idonei saranno randomizzati in doppio cieco a (Gruppo 1) rhGH per via sottocutanea o (Gruppo 2) placebo. Il braccio di trattamento con GH riceverà una dose iniziale di 400 microg/die, con aumenti (o diminuzioni) della dose di 100-200 microg/die ogni mese, monitoraggio degli effetti collaterali, fino all'obiettivo IGF-1 (nel quartile superiore del range per età e peso corporeo) viene raggiunto fino alla dose massima di 1.000 microg/die. Gli aggiustamenti della dose possono essere modificati dagli investigatori per i partecipanti che ricevono estrogeni orali o altre circostanze note per influenzare il dosaggio di GH o le risposte atipiche al trattamento. Anche le dosi per i partecipanti che ricevono il placebo saranno aggiustate mensilmente per mantenere l'accecamento.

Il trattamento sarà supervisionato da un endocrinologo certificato dal consiglio (Dr. Auchus), secondo le linee guida pratiche recentemente pubblicate dalla Endocrine Society "Linee guida cliniche per la valutazione e il trattamento del deficit di ormone della crescita negli adulti". Il principio è che la terapia viene iniziata con una dose relativamente bassa e aumentata mensilmente, adattandosi al verificarsi di effetti avversi. In questo studio, per accogliere sia gli strati con deficit di GH che quelli con GH sufficiente, l'obiettivo del trattamento è l'IGF-1 sierico il più vicino possibile al limite superiore per l'intervallo di riferimento aggiustato per l'età senza superare questo intervallo normale.

L'obiettivo della randomizzazione è quello di produrre gruppi di studio confrontabili rispetto a fattori di rischio noti e sconosciuti, per rimuovere i pregiudizi degli investigatori nel reclutamento e nell'allocazione dei partecipanti e per garantire che i test statistici abbiano livelli di significatività validi. Per bilanciare i fattori che possono influenzare l'esito del trattamento, la randomizzazione sarà stratificata e bloccata in base a due fattori:

1. Età (< 35 anni vs. > 35 anni)

2. Gravità della lesione (durata dell'amnesia post-traumatica < 20 giorni vs. > 20 giorni).

   Ogni combinazione di fattori forma uno strato e la randomizzazione è assegnata all'interno di ciascuno strato.

   Test di stimolazione del GH: dopo aver ottenuto il consenso informato, un catetere EV da 18-20 g viene inserito in una vena dell'avambraccio. Al basale vengono prelevati 5 ml di sangue e successivamente viene infusa L-arginina in 30 minuti (in 100 ml NS, dose 0,5 g/kg fino a un massimo di 30 g). Il sangue viene prelevato a 30, 60 e 90 minuti dopo l'inizio dell'infusione della L-arginina. Tutti i campioni di sangue vengono centrifugati e il siero congelato a -20°C entro 15 minuti dalla raccolta. Tutti i campioni di siero vengono analizzati per glucosio e GH. Il deficit di ormone della crescita è definito come un picco di risposta all'infusione di arginina < 1,4 ng/mL. L'insufficienza dell'ormone della crescita è definita come risposta di picco del GH < Per i livelli di IGF-1, utilizzeremo i dati normativi sull'età e sul sesso basati su 3.961 soggetti sani.

3. Valutazioni sulla sicurezza. La sicurezza sarà valutata mediante valutazioni cliniche a 1, 2, 3 e 4,5 mesi dopo l'inizio della terapia. A queste valutazioni ai partecipanti e ai loro caregiver verrà chiesto dei possibili effetti avversi del trattamento con GH, tra cui ritenzione di liquidi, parestesie, rigidità articolare, edema periferico, artralgie e mialgie. Inoltre, verrà prelevato sangue per la valutazione del glucosio, del T4 libero, del profilo lipidico e del livello di insulina. La dose di GH (o placebo) sarà aggiustata dal medico dello studio in base all'insorgenza e alla gravità degli effetti avversi.
4. Misure di risultato. La tabella 3 riassume i test funzionali e neuropsicologici che utilizzeremo per valutare l'esito del nostro studio. Questa batteria di misure è stata sviluppata dalla NCMRR TBI Clinical Trials Network per massimizzare la potenza negli studi clinici TBI rispetto a una singola misura da sola. Queste misure sono progettate per catturare un'ampia prospettiva dei parametri funzionali e cognitivi che sono importanti dopo il trauma cranico e utilizzano scale che hanno una lunga storia nella ricerca sul trauma cranico. Inoltre, ci sono prove convincenti che possono essere somministrati in modo affidabile 6 - 12 mesi dopo l'infortunio.
5. Test biochimici. I livelli plasmatici di GH e IGF-1 saranno misurati dai Clinical Contracts Research Laboratories presso l'UT Southwestern Medical Center (CLIA ID No. 45D0659587), utilizzando immunodosaggi disponibili in commercio. Questo laboratorio effettuerà anche le valutazioni di laboratorio sulla sicurezza (glucosio, insulina, T4 libero, profilo lipidico. I risultati saranno disponibili entro 1 settimana per consentire la randomizzazione all'interno della finestra temporale e per consentire aggiustamenti della dose in modo tempestivo.
6. Analisi statistica e calcolo della dimensione del campione. Questo è uno studio di fase II, progettato per valutare la fattibilità e ottenere informazioni sull'efficacia del dosaggio e sull'entità dell'effetto. Ci sono due caratteristiche del disegno dello studio che sono relativamente nuove per gli studi clinici sul TBI, che meritano qualche introduzione. Il primo è l'uso di un disegno di futilità (non inferiorità) e il secondo è l'uso di una statistica di risultato composita.

L'obiettivo degli studi di fase II è fornire informazioni sugli effetti collaterali e sulla tossicità nel tipo di pazienti a cui è destinato il trattamento, determinare la logistica della somministrazione, fornire stime dei costi del trattamento e ottenere alcune informazioni sulla dimensione dell'effetto previsto. Per i motivi discussi sopra, riteniamo che tali informazioni non siano ancora disponibili riguardo all'uso di rhGH nella fase iniziale dopo il trauma cranico e che sia giustificato uno studio di fase II progettato per ottenere queste informazioni. I farmaci che rimangono promettenti dopo gli studi di Fase II generalmente procedono agli studi clinici di Fase III, che in genere richiedono molte centinaia di pazienti e sono generalmente condotti in più centri e con costi elevati.

Gli studi di progettazione di futilità sono stati pionieri negli studi sulla chemioterapia del cancro e sono stati recentemente utilizzati negli studi clinici di Fase II su disturbi neurologici come il morbo di Parkinson e l'ictus. Uno studio di concezione tradizionale si concentra sull'efficacia, con l'ipotesi nulla che i bracci di trattamento siano equivalenti. In tali studi, il presupposto è che un risultato falso positivo sia più rischioso di un risultato falso negativo (che è più rischioso presumere erroneamente che una terapia inefficace funzioni piuttosto che scartare un trattamento potenzialmente efficace). In tali studi, è consuetudine impostare alfa a 0,05 (la probabilità di un risultato falso positivo inferiore al 5%) e beta a 0,2 (la probabilità di un risultato falso negativo - che un effetto benefico venga perso è inferiore a 20%). Un disegno di futilità incorpora l'idea che nelle prime fasi dello sviluppo clinico di una nuova terapia, è infatti più rischioso scartare un trattamento potenzialmente utile che non riuscire a identificare definitivamente l'efficacia, dal momento che ciò può essere fatto solo in una fase III studio. Pertanto, in uno studio di futilità di fase II l'ipotesi nulla è che il trattamento ha promesso e quindi produrrà risultati superiori a una soglia significativa. Pertanto, un alfa di 0,1 (come stabilito nel nostro studio) in uno studio di futilità significa che la possibilità di perdere un effetto benefico è inferiore al 10%. In un disegno di futilità, se la soglia di efficacia non è raggiunta, l'ipotesi nulla viene respinta e ulteriori studi sul trattamento sono considerati futili42. Pertanto, per l'ipotesi primaria, il disegno del nostro studio è quello di uno studio di futilità (non superiorità), alimentato per non rifiutare una terapia potenzialmente utile, piuttosto che dimostrare l'efficacia.

La seconda caratteristica relativamente nuova del nostro studio è l'uso di una statistica di esito composita. Una statistica dei risultati compositi tiene conto del fatto che in un disturbo complesso come il trauma cranico, esistono più domini di disfunzione e una singola scala (come il GOS-E o un dato test neuropsicometrico) potrebbe non essere sensibile in modo ottimale per identificare funzionalmente deficit importanti in tutti i pazienti. Esistono diversi approcci matematici alla necessità di confrontare due gruppi rispetto a più di un risultato. Le opzioni disponibili includono l'utilizzo di Bonferroni o altri aggiustamenti per confronti multipli, la riduzione delle dimensioni del problema calcolando la media dei risultati o l'applicazione di un test globale basato su risultati binari multipli correlati43,44. Di questi, quest'ultimo approccio si è rivelato utile in una varietà di contesti clinici. L'incorporazione di diverse misure diverse, che sebbene correlate misurano diversi domini di disfunzione dopo trauma cranico, riduce significativamente la dimensione del campione richiesta. Abbiamo scelto di utilizzare una statistica di esito composita sviluppata dal NIH TBI Clinical Trials Network, che sarà utilizzata nello studio COBRIT (Citocholine Brain Injury Treatment). Questa misura è stata sviluppata da un sottocomitato della rete NIH che comprendeva medici, neuropsicologi e biostatistici, tra cui il Dr. Diaz-Arrastia e il Dr. Sureyya Dikmen (che servirà nel DSMB per questo studio). Nel nostro studio, l'uso di una statistica composita abbassa la dimensione del campione da 228 a 164.

Tutti i partecipanti al braccio di trattamento con GH potrebbero non raggiungere i valori sierici di IGF-1 desiderati nel primo mese, tuttavia i dati verranno analizzati in modalità intent-to-treat.

Ipotesi primaria:

1. . Il trattamento con ormone della crescita umano ricombinante (rhGH) nel periodo subacuto dopo il trauma cranico si traduce in un miglioramento dell'esito funzionale 6 mesi dopo la lesione, come misurato dal Composite Outcome Score del TBI Clinical Trials Network.

   Ipotesi secondarie:

2. . Il trattamento con rhGH determina un aumento dei livelli di IGF-1.
3. . Il trattamento con rhGH si traduce in un miglioramento della densità minerale ossea e della massa corporea magra 6 mesi dopo l'infortunio.
4. . I benefici del trattamento con rhGH persistono fino a 1 anno dopo l'infortunio
5. . Una bassa risposta di GH alla stimolazione con L-arginina al basale è associata a scarsi risultati funzionali.
6. . Bassi livelli di IGF-1 al basale sono associati a scarsi risultati funzionali.
7. . Il trattamento con rhGH è più efficace nei pazienti che hanno bassi livelli di IGF-1 al basale.
8. . Il trattamento con rhGH è più efficace nei pazienti che hanno una bassa risposta di GH alla stimolazione con L-arginina al basale.