Rekombinantti ihmisen kasvuhormoni traumaattisen aivovaurion aiheuttaman kuntoutuksen aikana. (Growth-TBI)

1. Potilaiden valinta ja rekisteröinti. Osallistujat rekrytoidaan tutkimukseen koehenkilöistä, jotka on otettu akuuttiin laitoshoitoon North Texas Traumatic Brain Injury Model Systemsiin (NT-TBIMS) liittyvissä kuntoutusyksiköissä. Tavoitteenamme on ottaa mukaan osallistujia, joilla on potentiaalia hermoston uusiutumiseen, mutta jotka ovat kärsineet niin vakavan vamman, että mahdollisuus täydelliseen toipumiseen (normaaliin vauriota edeltävään toimintaan) on pieni. Neljän vuoden ilmoittautumisjakson aikana aiomme satunnaistaa tutkimukseen 168 koehenkilöä (olettaen, että 71 suorittaa tutkimuksen jokaisen osan).

Sisällyttämiskriteerit

1. Läpäisemätön TBI
2. Ikä 18-50 vuotta.
3. Pääsy North Texas Traumatic Brain Injury Model System -järjestelmään kuuluvaan kuntoutusyksikköön 8 viikon sisällä loukkaantumisesta. Ilmoittautumista TBI-MS-tietokantaan ei vaadita.
4. Satunnaistaminen 2-10 viikon sisällä vamman jälkeen.
5. Rancho Los Amigos -luokitus IV tai parempi satunnaistamisen aikaan. Ei saisi olla Rancho IV -tasolla yli 4 viikkoa ennen satunnaistamista.

5. GH-puutos, joka on diagnosoitu jommallakummalla seuraavista kahdesta kriteeristä:

1. . GH:n huippuvaste L-arginiinistimulaatiotestissä < 1,4 mikrog/l; tai
2. . Plasman IGF-1-tason 1 SD alle iän ja ruumiinpainon odotetun mediaanin. 6. Omaishoitajan saatavuus valvomaan lääkkeiden antamista. 7. Kohtuullinen odotus tulostoimenpiteiden loppuun saattamisesta 8. Asuinpaikka Yhdysvalloissa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiemmin olemassa oleva neurologinen sairaus (kuten epilepsia, aivokasvaimet, aivokalvontulehdus, aivohalvaus, enkefaliitti, aivopaiseet, verisuonten epämuodostumat, aivoverisuonitauti, Alzheimerin tauti, multippeliskleroosi tai HIV-enkefaliitti)
2. Aiempi vammauttava sairaus, joka häiritsee tulosten arviointia
3. Vasta-aihe rhGH-hoidolle. (yliherkkyys rhGH:lle tai jollekin toimitetun tuotteen aineosalle, mukaan lukien metakresoli, glyseriini tai bentsyylialkoholi)
4. Läpäisevä traumaattinen aivovaurio
5. Diabetes mellitus.
6. Liikalihavuus (BMI > 30).
7. Aktiivinen infektio.
8. Aktiivinen pahanlaatuinen sairaus.
9. Akuutti kriittinen sairaus, sydämen vajaatoiminta tai akuutti hengitysvajaus
10. Aiempi sairaalahoito TBI:n vuoksi > 1 päivä
11. Jäsenyys haavoittuvassa asemassa olevaan väestöön (vanki)
12. Raskaus. Hedelmällisessä iässä oleville naisille tehdään seulonnan aikana raskaustesti raskauden poissulkemiseksi.
13. Imettävät naaraat

Mittaamme IGF-1:n perusarvon sekä suoritamme L-arginiinin GH-stimulaatiotestit ennen tutkimukseen tuloa ja mittaamme IGF-1-tasot uudelleen hoitovaiheen päätyttyä.

2. Hoito. Saatuamme tietoisen suostumuksen mittaamme IGF-1-tasot ja suoritamme dynaamisen GH-testin. Tukikelpoiset potilaat satunnaistetaan kaksoissokkomenetelmällä (ryhmä 1) rhGH:lle ihonalaisesti tai (ryhmä 2) lumelääkkeeseen. GH-hoitoryhmä saa aloitusannoksen 400 mikrog/vrk, jolloin annosta suurennetaan (tai pienennetään) 100-200 mikrog/vrk joka kuukausi ja seurataan sivuvaikutuksia tavoitteen IGF-1 saavuttamiseen asti (ylemmässä kvartiilissa). iän ja painon vaihteluväli) saavutetaan enintään 1 000 mikrog/vrk. Tutkijat voivat muuttaa annoksen säätöä osallistujille, jotka saavat suun kautta estrogeenia tai muita olosuhteita, joiden tiedetään vaikuttavan GH-annostukseen tai epätyypillisiin hoitovasteisiin. Myös lumelääkettä saavien osallistujien annosta muutetaan kuukausittain sokeuden ylläpitämiseksi.

Hoitoa valvoo hallituksen sertifioitu endokrinologi (Dr. Auchus), Endokrine Societyn äskettäin julkaisemien käytännön ohjeiden mukaisesti "Aikuisten kasvuhormonin puutteen arvioinnin ja hoidon kliiniset ohjeet". Periaatteena on, että hoito aloitetaan suhteellisen pienellä annoksella ja sitä lisätään kuukausittain haittavaikutusten esiintymisen mukaan. Tässä tutkimuksessa, jotta voidaan ottaa huomioon sekä GH-puutteiset että GH-riittävät kerrokset, hoidon tavoitteena on seerumin IGF-1 mahdollisimman lähellä iän mukaan säädetyn vertailualueen ylärajaa ylittämättä tätä normaalia aluetta.

Satunnaistamisen tavoitteena on tuottaa tunnettujen ja tuntemattomien riskitekijöiden suhteen vertailukelpoisia tutkimusryhmiä, poistaa tutkijoiden harhaa osallistujien rekrytoinnissa ja allokoinnissa sekä varmistaa, että tilastollisilla testeillä on validit merkitsevyystasot. Hoidon lopputulokseen mahdollisesti vaikuttavien tekijöiden tasapainottamiseksi satunnaistaminen kerrostetaan ja estetään kahdella tekijällä:

1. Ikä (< 35 vuotta vs. > 35 vuotta)

2. Vamman vakavuus (traumaattisen muistinmenetyksen kesto < 20 päivää vs. > 20 päivää).

   Jokainen tekijöiden yhdistelmä muodostaa ositteen ja satunnaistaminen kohdistetaan kunkin osion sisällä.

   GH-stimulaatiotesti: Kun olet saanut tietoisen suostumuksen, 18–20 g:n IV-katetri asetetaan kyynärvarren laskimoon. Lähtötilanteessa otetaan 5 ml verta, jonka jälkeen L-arginiinia infusoidaan 30 minuutin aikana (100 ml:ssa NS, annos 0,5 g/kg, enintään 30 g). Verinäytteet otetaan 30, 60 ja 90 minuuttia L-arginiinin infuusion aloittamisen jälkeen. Kaikki verinäytteet sentrifugoidaan ja seerumi pakastetaan -20 oC:ssa 15 minuutin kuluessa keräämisestä. Kaikista seeruminäytteistä määritetään glukoosi ja GH. Kasvuhormonin puutos määritellään huippuvasteeksi, kun arginiini-infuusio on < 1,4 ng/ml. Kasvuhormonin vajaatoiminta määritellään huipputason GH-vasteeksi < IGF-1-tasojen osalta käytämme iän ja sukupuolen normatiivisia tietoja, jotka perustuvat 3 961 terveeseen koehenkilöön.

3. Turvallisuusarvioinnit. Turvallisuus arvioidaan kliinisillä arvioinneilla 1, 2, 3 ja 4,5 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. Näissä arvioinneissa osallistujilta ja heidän omaishoitajilta kysytään GH-hoidon mahdollisista haittavaikutuksista, mukaan lukien nesteen kertymä, parestesiat, nivelten jäykkyys, perifeerinen turvotus, nivelkipuja ja lihaskipuja. Lisäksi otetaan verta glukoosin, vapaan T4:n, lipidiprofiilin ja insuliinitason arvioimiseksi. Tutkimuslääkäri säätää GH:n (tai lumelääkkeen) annosta haittavaikutusten esiintymisen ja vakavuuden mukaan.
4. Tulostoimenpiteet. Taulukossa 3 on yhteenveto toiminnallisista ja neuropsykologisista testeistä, joita käytämme arvioidaksemme tuloksia tutkimuksessamme. Tämän mittaussarjan on kehittänyt NCMRR TBI Clinical Trials Network maksimoidakseen tehon kliinisissä TBI-tutkimuksissa verrattuna yhteen mittaukseen. Nämä toimenpiteet on suunniteltu vangitsemaan laaja näkökulma toiminnallisista ja kognitiivisista parametreista, jotka ovat tärkeitä TBI:n jälkeen, ja niissä käytetään mittakaavoja, joilla on pitkä historia TBI-tutkimuksessa. Lisäksi on vakuuttavia todisteita siitä, että ne voidaan antaa luotettavasti 6–12 kuukautta vamman jälkeen.
5. Biokemialliset testit. Plasman GH- ja IGF-1-tasot mittaavat Clinical Contracts Research Laboratories UT Southwestern Medical Centerissä (CLIA ID No. 45D0659587) käyttämällä kaupallisesti saatavia immuunimäärityksiä. Tämä laboratorio suorittaa myös turvallisuuslaboratorioarvioinnit (glukoosi, insuliini, vapaa T4, lipidiprofiili. Tulokset ovat saatavilla viikon sisällä satunnaistamisen mahdollistamiseksi aikaikkunan sisällä ja annoksen säätämiseksi oikea-aikaisesti.
6. Tilastollinen analyysi ja otoskoon laskenta. Tämä on vaiheen II tutkimus, jonka tarkoituksena on arvioida toteutettavuutta ja saada tietoa annostelun tehokkuudesta ja vaikutuksen suuruudesta. Tutkimussuunnitelmassa on kaksi ominaisuutta, jotka ovat suhteellisen uusia TBI-kliinisissä tutkimuksissa, ja ne ansaitsevat esittelyn. Ensimmäinen on turhuuden (ei-alempi) mallin käyttö, ja toinen on yhdistetyn tulostilaston käyttö.

Vaiheen II tutkimusten tavoitteena on antaa tietoa sivuvaikutuksista ja toksisuuksista sen tyyppisillä potilailla, joille hoito on tarkoitettu, määrittää annon logistiikka, antaa arvioita hoitokustannuksista ja saada tietoa odotetun vaikutuksen suuruudesta. Yllä käsitellyistä syistä uskomme, että tällaista tietoa ei ole vielä saatavilla rhGH:n käytöstä TBI:n jälkeisessä varhaisessa vaiheessa ja että näiden tietojen hankkimiseksi suunniteltu vaiheen II tutkimus on perusteltu. Lääkkeet, jotka pysyvät lupaavina vaiheen II tutkimusten jälkeen, etenevät yleensä vaiheen III kliinisiin kokeisiin, jotka vaativat tyypillisesti useita satoja potilaita ja joita suoritetaan yleensä useissa keskuksissa ja suurilla kustannuksilla.

Hyödyllisyyssuunnittelututkimukset olivat edelläkävijöitä syövän kemoterapiatutkimuksissa, ja niitä on hiljattain käytetty neurologisten häiriöiden, kuten Parkinsonin taudin ja aivohalvauksen, vaiheen II kliinisissä tutkimuksissa. Perinteisesti suunniteltu tutkimus keskittyy tehoon, ja nollahypoteesi on, että hoitohaarat ovat vastaavia. Tällaisissa tutkimuksissa oletetaan, että väärä positiivinen tulos on riskialtisempi kuin väärä negatiivinen tulos (että on riskillisempi olettaa virheellisesti kuin tehoton hoito toimii kuin hylätä mahdollisesti tehokas hoito). Tällaisissa tutkimuksissa on tapana asettaa alfa arvoon 0,05 (väärän positiivisen tuloksen todennäköisyys alle 5 %) ja betaksi 0,2 (väärän negatiivisen tuloksen todennäköisyys, että hyödyllinen vaikutus jää huomaamatta, on pienempi kuin 20 %). Turhasuunnitelma sisältää näkemyksen, että uuden hoidon kliinisen kehityksen alkuvaiheissa on itse asiassa riskillisempi hylätä mahdollisesti hyödyllinen hoito kuin epäonnistua lopullisesti tunnistamaan tehoa, koska se voidaan tehdä vain vaiheessa III. opiskella. Siten vaiheen II hyödyttömyystutkimuksessa nollahypoteesi on, että hoito on lupaava ja tuottaa siksi mielekkään kynnyksen ylittäviä tuloksia. Siten alfa 0,1 (kuten tutkimuksessamme asetettiin) turhatutkimuksessa tarkoittaa, että todennäköisyys, että hyödyllinen vaikutus jää huomiotta, on alle 10 %. Jos tehokkuuskynnystä ei saavuteta turhasuunnitelmassa, nollahypoteesi hylätään ja hoidon jatkotutkimus katsotaan turhaksi42. Ensisijaisen hypoteesin osalta tutkimuksemme on suunniteltu turhaksi (ei-ylivoimaiseksi), jonka tarkoituksena on olla hylkäämättä mahdollisesti hyödyllistä hoitoa sen sijaan, että se todistaisi sen tehokkuuden.

Toinen suhteellisen uusi piirre tutkimuksessamme on yhdistetyn tulostilaston käyttö. Yhdistelmätulostilastossa otetaan huomioon se tosiasia, että monimutkaisessa häiriössä, kuten TBI:ssä, on useita toimintahäiriöalueita, ja yksi asteikko (kuten GOS-E tai tietty neuropsykometrinen testi) ei välttämättä ole optimaalisesti herkkä toiminnallisesti tunnistamiseksi. merkittäviä puutteita kaikilla potilailla. On olemassa useita matemaattisia lähestymistapoja tarpeeseen verrata kahta ryhmää useamman kuin yhden tuloksen suhteen. Käytettävissä olevia vaihtoehtoja ovat Bonferronin tai muiden säätöjen käyttäminen useisiin vertailuihin, ongelman mittasuhteiden pienentäminen laskemalla tulosten keskiarvo tai useisiin korreloituihin binäärituloksiin perustuvan globaalin testin käyttäminen43,44. Näistä jälkimmäisen lähestymistavan on havaittu olevan hyödyllinen useissa kliinisissä olosuhteissa. Useiden eri mittareiden sisällyttäminen, jotka vaikka korreloivatkin mittaavat erilaisia ​​toimintahäiriön alueita TBI:n jälkeen, pienentää merkittävästi vaadittua otoskokoa. Olemme päättäneet käyttää NIH TBI Clinical Trials Networkin kehittämää yhdistettyä tulostilastoa, jota käytetään Citocholine Brain Injury Treatment (COBRIT) -tutkimuksessa. Tämän toimenpiteen on kehittänyt NIH-verkoston alakomitea, johon kuului kliinikkoja, neuropsykologeja ja biostatistikoita, mukaan lukien tohtori Diaz-Arrastia ja tohtori Sureyya Dikmen (joka toimii DSMB:ssä tässä tutkimuksessa). Tutkimuksessamme yhdistetyn tilaston käyttö pienentää otoskokoa 228:sta 164:ään.

Kaikki GH-hoitoryhmän osallistujat eivät välttämättä saavuta tavoitearvoja seerumin IGF-1-arvoissa ensimmäisen kuukauden aikana, mutta tiedot analysoidaan hoitoaikeen mukaisesti.

Ensisijainen hypoteesi:

1. . Hoito rekombinantilla ihmisen kasvuhormonilla (rhGH) subakuutissa jaksossa TBI:n jälkeen johtaa parempaan toiminnalliseen lopputulokseen 6 kuukautta vamman jälkeen mitattuna TBI Clinical Trials Networkin yhdistelmätulospisteellä.

   Toissijaiset hypoteesit:

2. . Hoito rhGH:lla johtaa kohonneisiin IGF-1-tasoihin.
3. . rhGH-hoito parantaa luun mineraalitiheyttä ja laihaa kehon massaa 6 kuukautta vamman jälkeen.
4. . RhGH-hoidon hyödyt säilyvät jopa vuoden ajan vamman jälkeen
5. . Alhainen GH-vaste L-arginiinistimulaatiolle lähtötilanteessa liittyy huonoon toiminnalliseen lopputulokseen.
6. . Alhaiset IGF-1-tasot lähtötilanteessa liittyvät huonoihin toiminnallisiin tuloksiin.
7. . rhGH-hoito on tehokkaampaa potilailla, joilla on alhainen IGF-1-taso lähtötilanteessa.
8. . rhGH-hoito on tehokkaampaa potilailla, joilla on alhainen GH-vaste L-arginiinistimulaatiolle lähtötilanteessa.