転移性結腸直腸癌に対する自家腫瘍細胞TLR9アゴニストワクチン接種の実現可能性

結腸直腸がん (CRC) は、発生率で 3 番目に多く、死亡率で 2 番目に多いがんとして、多くのアメリカ人の生活に大きな影響を与えています.1 2008 年には、148,810 例が診断され、49,960 人の患者がこの病気で死亡すると推定されています。 患者の約 20% が診断時に転移性疾患を示します。 過去数年間のより効果的な化学療法レジメンと生物学的標的薬剤の導入により、転移性 CRC の治療選択肢が大幅に改善されましたが、生存期間の中央値はわずか 2 年程度です。 転移性CRCの第一選択治療として、臨床的に必要な場合は原発腫瘍の切除と、その後の静脈内または経口5-FU、ロイコボリン、およびベバシズマブとのオキサリプラチンまたはイリノテカンの併用が標準治療である。

2004 年、Goldberg らは FOLFOX4 を転移性 CRC の標準治療化学療法レジメンとして確立し、IFL (ボーラス 5-FU/ロイコボリン/イリノテカン) および IROX (イリノテカン/オキサリプラチン) という 2 つの古いレジメンよりも優れていることを示しました。全生存期間 (OS) の中央値、無増悪生存期間 (PFS) の延長、および奏効の増加.2 FOLFOX4 は生存期間の中央値を 19.5 か月に延長し、IFL と IROX はそれぞれ 15 か月と 17.4 か月でした (p= .0001; HR.66、 95% CI 0.54-0.82)。 進行までの時間も、6.9 か月および 6.5 か月に比べて 8.7 か月に大幅に延長されました (p=.0014)。 さらに、FOLFOX-4 は、IFL および IROX のそれぞれ 31% (p=.002) および 35% (p=.03) と比較して、45% の全体的な応答率に影響を与えました。 また、関連グレードが大幅に減少しました。 3 吐き気、嘔吐、下痢、発熱性好中球減少症、および脱水症が他の 2 つのレジメンよりも少ない。

このレジメンをさらに改善することを期待して、5-FU の経口プロドラッグであるカペシタビンが導入されました。 経口製剤による投与の容易さ、注入関連の毒性の欠如、および入院期間と診療時間の短縮など、点滴 5-FU よりも大きな利点があります。 複数の試験で、カペシタビンベースの治療法と 5-FU の点滴レジメンが比較され、同等の有効性が示されています.3-8 全体的な毒性プロファイルも、注入 5-FU ベースのレジメンと比較して、カペシタビンによる骨髄抑制が少なく、手足症候群が多いことを除いて、2 つのレジメン間で同等です。 したがって、臨床現場では、CAPOX（カペシタビン-オキサリプラチン）はFOLFOXに匹敵するレジメンであると広く考えられており、投与がはるかに便利です。

血管内皮増殖因子 (VEGF) および内皮増殖因子受容体 (EGFR) を阻害する標的療法を 5-FU/LV レジメンに追加すると、生存率がさらに向上しました。 VEGF に対するモノクローナル抗体であるベバシズマブは、ピボタル第 III 相試験である AVF2107g で OS が 15.6 か月から 20.3 か月に大幅に改善された後、2004 年に転移性 CRC に対して承認されました (死亡に対する HR、0.66、p <0.001)。ベバシズマブの IFL.9 に対する PFS と応答も、それぞれ 6.2 か月から 10.6 か月 (p<0.001) および 34.8% から 44.8% (p= 0.004) に大幅に増加しました。 ベバシズマブとオキサリプラチンベースの化学療法 (FOLFOX-4 または CAPOX) の併用を評価する最初の第 III 相試験である NO16966 では、ベバシズマブの追加により PFS が 1.4 か月改善されたことが示されました (9.4 か月対 8.0 か月、HR 0.83、p=. 0023) しかし、全体的な回答率は同様でした.10 OS の中央値も、プラセボ群の 19.9 か月からベバシズマブ群の 21.3 か月に増加しましたが、統計的に有意ではありませんでした (HR 0.89、p=.077)。

EGFRに対するマウス/ヒトキメラモノクローナル抗体であるセツキシマブは、転移性CRCにも有望である.セカンドライン設定ではセツキシマブ単独よりもイリノテカン-セツキシマブの方が優れていますが、OS の中央値には差がありません.11 これらの結果により、FDA は 2004 年 2 月に、イリノテカンに耐えられない患者に対する単剤療法として、またはイリノテカン単独では効果がない患者に対するイリノテカンとの併用療法としてセツキシマブを承認しました。 第 III 相多施設無作為化試験である CRYSTAL 試験でも、セツキシマブが一次治療で有望であることを示しました.13 この試験 (n=1217) では、FOLFIRI にセツキシマブを追加することで、奏効率が 6% (46.9% 対 38.7%、 p=0.005)、PFS は 1.9 か月 (p=0.036)。 オキサリプラチンベースのレジメンでのセツキシマブのファーストライン使用を評価する試験は有望であり、進行中です.14, 15 セツキシマブを使用する場合、K-RAS 変異の存在を考慮する必要があります。 K-RAS 遺伝子の活性化変異は、結腸直腸癌患者の 40 ～ 45% に存在します.16 これらの変異の存在は、進行した化学療法抵抗性の CRC 患者における転帰の悪化およびセツキシマブに対する反応の欠如と相関しています。 5 年まで生存するのは 5% 未満です。 さらに、患者の 20% が 4 ～ 6 か月以内に進行すると予想できます。 この広範で致命的な病気に影響を与えるには、より良いレジメンと治療法が大いに必要です。