Mulighet for autolog tumorcelle-TLR9 agonistvaksinasjon for metastatisk tykktarmskreft

Som den tredje vanligste kreften i forekomst og den andre i dødelighet, påvirker kolorektal kreft (CRC) livene til mange amerikanere betydelig.1 I 2008 er det anslått at 148 810 tilfeller vil bli diagnostisert og 49 960 pasienter vil dø av denne sykdommen. Omtrent 20 % av pasientene har metastatisk sykdom ved diagnose. Innføringen av mer effektive kjemoterapiregimer og biologisk målrettede midler i løpet av de siste årene har ført til betydelig forbedring i behandlingsalternativer for metastatisk CRC, men median overlevelse er omtrent bare 2 år. Reseksjon av primærtumoren når klinisk indisert etterfulgt av kombinasjoner av oksaliplatin eller irinotekan med intravenøs eller oral 5-FU, leukovorin og bevacizumab for førstelinjebehandling av metastatisk CRC er standardbehandling.

I 2004 etablerte Goldberg og medarbeidere FOLFOX4 som standard kjemoterapiregime ved metastatisk CRC da de viste sin overlegenhet over to eldre regimer, IFL (bolus 5-FU/leucovorin/irinotecan) og IROX (irinotekan/oksaliplatin), mht. forlenge median total overlevelse (OS), progresjonsfri overlevelse (PFS) og økt respons.2 FOLFOX4 økte median overlevelsestid til 19,5 måneder sammenlignet med 15 måneder og 17,4 måneder for henholdsvis IFL og IROX (p= .0001; HR .66, 95 % KI 0,54-0,82). Tid til progresjon ble også signifikant økt til 8,7 måneder sammenlignet med 6,9 og 6,5 måneder (p=.0014). Videre oppnådde FOLFOX-4 en total responsrate på 45 % sammenlignet med 31 % (p=.002) og 35 % (p=.03) for henholdsvis IFL og IROX. Det induserte også betydelig mindre assosiert karakter; 3 kvalme, oppkast, diaré, febril nøytropeni og dehydrering enn de to andre regimene.

I håp om å forbedre dette regimet ytterligere, ble capecitabin, en oral prodrug av 5-FU, introdusert. Det har betydelige fordeler fremfor infusjonsbasert 5-FU inkludert enkel administrering med oral formulering, mangel på infusjonsrelaterte toksisiteter og redusert varighet av sykehusinnleggelse og klinikktid. Flere studier har satt kapecitabin-baserte terapier opp mot infusjonsregimer med 5-FU og har vist sammenlignbar effekt.3-8 Totale toksisitetsprofiler er også sammenlignbare mellom de to regimene med unntak av mindre myelosuppresjon og mer hånd-fot-syndrom med capecitabin sammenlignet med infusjons-5-FU-baserte regimer. I klinisk praksis anses derfor CAPOX (capecitabin-oksaliplatin) i stor grad å være et kur som kan sammenlignes med FOLFOX, med betydelig mer praktisk administrering.

Tilsetningen av målrettede terapier som hemmer vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) og endotelial vekstfaktorreseptor (EGFR) til 5-FU/LV-regimene har økt overlevelsen ytterligere. Bevacizumab, et monoklonalt antistoff mot VEGF, ble godkjent for metastatisk CRC i 2004 etter at den pivotale fase III-studien, AVF2107g, viste en signifikant forbedring i OS fra 15,6 måneder til 20,3 måneder (HR for død, 0,66, p <0,001) med tillegget av bevacizumab til IFL.9 PFS og respons var også signifikant økt fra henholdsvis 6,2 måneder til 10,6 måneder (p<0,001) og 34,8 % til 44,8 % (p= 0,004). Den første fase III-studien for å evaluere kombinasjonen av bevacizumab med oksaliplatinbasert kjemoterapi (FOLFOX-4 eller CAPOX), NO16966, viste at tillegg av bevacizumab forbedret PFS med 1,4 måneder (9,4 vs. 8,0 måneder, HR 0,83, p=. 0023), men de samlede svarprosentene var like.10 Median OS økte også fra 19,9 måneder i placebogruppen til 21,3 måneder i bevacizumab-armen, men var ikke statistisk signifikant (HR 0,89, p=0,077).

Cetuximab, et mus/humant kimært monoklonalt antistoff mot EGFR, har også vist lovende i metastatisk CRC.11, 12 BOND-studien, en multisenter randomisert fase II-studie, viste en signifikant dobling av responsrate og en 2,6 måneders økning i PFS med kombinasjonen av irinotecan-cetuximab over cetuximab alene i andre linjeinnstilling, men ingen forskjell i median OS.11 Disse resultatene førte til at FDA i februar 2004 godkjente cetuximab for andrelinjebehandling enten som monoterapi hos de som ikke tåler irinotekan eller i kombinasjon med irinotekan hos de som ikke har respons på irinotekan alene. CRYSTAL-studien, en randomisert fase III-multisenterstudie, viste også at cetuximab er lovende i førstelinjeinnstillingen.13 I denne studien (n=1217), økte tillegget av cetuximab til FOLFIRI signifikant responsraten med 6 % (46,9 % vs. 38,7 %, p=0,005) og PFS med 1,9 måneder (p=0,036). Forsøk som evaluerer førstelinjebruken av cetuximab med oksaliplatin-baserte regimer virker lovende og pågår.14, 15 Ved bruk av cetuximab må tilstedeværelsen av K-RAS-mutasjoner vurderes. Aktiverende mutasjoner i K-RAS-genet er tilstede hos 40-45 % av kolorektal kreftpasienter.16 Tilstedeværelsen av disse mutasjonene korrelerer med et dårligere resultat og manglende respons på cetuximab hos pasienter med avansert kjemoterapi-refraktær CRC.17, 18 Selv med disse nye midlene og forbedrede kombinasjoner, forblir median overlevelse for metastaserende CRC-pasienter mindre enn 2 år med mindre enn 5 % overlever til 5 år.19 Videre kan man forvente at 20 % av pasientene vil utvikle seg innen 4-6 måneder.10 Bedre regimer og behandlinger er sterkt nødvendige for å påvirke denne gjennomgripende og dødelige sykdommen.