Durchführbarkeit einer autologen Tumorzell-TLR9-Agonisten-Impfung bei metastasierendem Darmkrebs

Als die dritthäufigste Krebsart in Bezug auf die Inzidenz und die zweithäufigste in Bezug auf die Sterblichkeit, wirkt sich Darmkrebs (CRC) erheblich auf das Leben vieler Amerikaner aus.1 Im Jahr 2008 werden schätzungsweise 148.810 Fälle diagnostiziert und 49.960 Patienten an dieser Krankheit sterben. Etwa 20 % der Patienten weisen zum Zeitpunkt der Diagnose eine Metastasierung auf. Die Einführung wirksamerer Chemotherapieschemata und biologisch zielgerichteter Wirkstoffe in den letzten Jahren hat zu einer erheblichen Verbesserung der Behandlungsoptionen für metastasiertes CRC geführt, obwohl die mediane Überlebenszeit nur etwa 2 Jahre beträgt. Die Resektion des Primärtumors, wenn klinisch indiziert, gefolgt von einer Kombination von Oxaliplatin oder Irinotecan mit intravenösem oder oralem 5-FU, Leucovorin und Bevacizumab zur Erstlinientherapie des metastasierten CRC ist Standardbehandlung.

Im Jahr 2004 etablierten Goldberg und Kollegen FOLFOX4 als Standard-Chemotherapie bei metastasiertem CRC, als sie seine Überlegenheit gegenüber zwei älteren Regimen, IFL (Bolus 5-FU/Leucovorin/Irinotecan) und IROX (Irinotecan/Oxaliplatin), in Bezug auf wiesen Verlängerung des mittleren Gesamtüberlebens (OS), des progressionsfreien Überlebens (PFS) und eines erhöhten Ansprechens.2 FOLFOX4 erhöhte die mediane Überlebenszeit auf 19,5 Monate im Vergleich zu 15 Monaten und 17,4 Monaten für IFL bzw. IROX (p = 0,0001; HR .66, 95 % KI 0,54–0,82). Die Zeit bis zur Progression war ebenfalls signifikant verlängert auf 8,7 Monate im Vergleich zu 6,9 und 6,5 Monaten (p=0,0014). Darüber hinaus bewirkte FOLFOX-4 eine Gesamtansprechrate von 45 % im Vergleich zu 31 % (p = 0,002) und 35 % (p = 0,03) für IFL bzw. IROX. Es induzierte auch deutlich weniger assoziierte Grade; 3 Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, febrile Neutropenie und Dehydratation als bei den beiden anderen Regimen.

In der Hoffnung, dieses Regime weiter zu verbessern, wurde Capecitabin, ein orales Prodrug von 5-FU, eingeführt. Es hat signifikante Vorteile gegenüber 5-FU-Infusionen, darunter eine einfache Verabreichung mit seiner oralen Formulierung, das Fehlen von infusionsbedingten Toxizitäten und eine kürzere Dauer des Krankenhausaufenthalts und der Klinikzeit. Mehrere Studien haben Capecitabin-basierte Therapien gegen Infusionstherapien mit 5-FU ausgespielt und eine vergleichbare Wirksamkeit gezeigt.3-8 Die Gesamttoxizitätsprofile sind zwischen den beiden Regimen ebenfalls vergleichbar, mit Ausnahme von weniger Myelosuppression und mehr Hand-Fuß-Syndrom mit Capecitabin im Vergleich zu den Regimen auf Infusionsbasis von 5-FU. Daher wird CAPOX (Capecitabin-Oxaliplatin) in der klinischen Praxis weitgehend als vergleichbares Regime mit FOLFOX angesehen, mit einer wesentlich bequemeren Verabreichung.

Die Zugabe von zielgerichteten Therapien, die den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) und den endothelialen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) zu den 5-FU/LV-Schemata hemmen, hat das Überleben weiter erhöht. Bevacizumab, ein monoklonaler Antikörper gegen VEGF, wurde 2004 für metastasierendes CRC zugelassen, nachdem die zulassungsrelevante Phase-III-Studie AVF2107g eine signifikante Verbesserung des OS von 15,6 Monaten auf 20,3 Monate (HR für Tod, 0,66, p < 0,001) mit der Zugabe zeigte von Bevacizumab auf IFL.9 PFS und Ansprechen waren ebenfalls signifikant von 6,2 Monaten auf 10,6 Monate (p < 0,001) bzw. 34,8 % auf 44,8 % (p = 0,004) erhöht. Die erste Phase-III-Studie zur Bewertung der Kombination von Bevacizumab mit Oxaliplatin-basierter Chemotherapie (FOLFOX-4 oder CAPOX), NO16966, zeigte, dass die Zugabe von Bevacizumab das PFS um 1,4 Monate verbesserte (9,4 vs. 8,0 Monate, HR 0,83, p=. 0023), aber die Gesamtansprechraten waren ähnlich.10 Das mediane OS stieg ebenfalls von 19,9 Monaten in der Placebogruppe auf 21,3 Monate im Bevacizumab-Arm, war aber statistisch nicht signifikant (HR 0,89, p = 0,077).

Cetuximab, ein Maus/Mensch-chimärer monoklonaler Antikörper gegen EGFR, hat sich auch bei metastasiertem CRC als vielversprechend erwiesen.11, 12 Die BOND-Studie, eine multizentrische randomisierte Phase-II-Studie, zeigte eine signifikante Verdopplung der Ansprechrate und eine 2,6-monatige Erhöhung des PFS mit der Kombination von Irinotecan-Cetuximab gegenüber Cetuximab allein in der Zweitlinieneinstellung, aber kein Unterschied im medianen OS.11 Diese Ergebnisse veranlassten die FDA, Cetuximab im Februar 2004 als Zweitlinienbehandlung zuzulassen, entweder als Monotherapie bei Patienten, die Irinotecan nicht vertragen, oder in Kombination mit Irinotecan bei Patienten, die auf Irinotecan allein nicht ansprechen. Die CRYSTAL-Studie, eine multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie, hat ebenfalls gezeigt, dass Cetuximab in der Erstlinientherapie vielversprechend ist.13 In dieser Studie (n = 1217) erhöhte die Zugabe von Cetuximab zu FOLFIRI die Ansprechrate signifikant um 6 % (46,9 % vs. 38,7 %, p=0,005) und PFS um 1,9 Monate (p=0,036). Studien zur Bewertung der Erstlinienanwendung von Cetuximab mit auf Oxaliplatin basierenden Behandlungsschemata erscheinen vielversprechend und laufen noch.14, 15 Bei der Anwendung von Cetuximab muss das Vorhandensein von K-RAS-Mutationen berücksichtigt werden. Aktivierende Mutationen im K-RAS-Gen sind bei 40-45 % der Darmkrebspatienten vorhanden.16 Das Vorhandensein dieser Mutationen korreliert mit einem schlechteren Ergebnis und einem fehlenden Ansprechen auf Cetuximab bei Patienten mit fortgeschrittenem chemotherapie-refraktärem CRC.17, 18 Selbst mit diesen neuen Wirkstoffen und verbesserten Kombinationen bleibt das mediane Überleben für Patienten mit metastasiertem CRC unter 2 Jahren weniger als 5% überleben bis 5 Jahre.19 Darüber hinaus ist bei 20 % der Patienten mit einer Progression innerhalb von 4-6 Monaten zu rechnen.10 Bessere Therapien und Behandlungen sind dringend erforderlich, um diese allgegenwärtige und tödliche Krankheit zu beeinflussen.