Genomförbarhet av autolog tumörcell-TLR9 agonistvaccination för metastaserad kolorektal cancer

Som den tredje vanligaste cancerformen i incidens och näst i dödligheten påverkar kolorektal cancer (CRC) många amerikaners liv.1 Under 2008 beräknas 148 810 fall diagnostiseras och 49 960 patienter kommer att dö av denna sjukdom. Cirka 20 % av patienterna uppvisar metastaserande sjukdom vid diagnos. Införandet av mer effektiva kemoterapiregimer och biologiskt riktade medel under de senaste åren har lett till avsevärda förbättringar av behandlingsalternativen för metastaserande CRC, men medianöverlevnaden är endast cirka 2 år. Resektion av primärtumören när det är kliniskt indicerat följt av kombinationer av oxaliplatin eller irinotekan med intravenös eller oral 5-FU, leukovorin och bevacizumab för förstahandsbehandling av metastaserande CRC är standardvård.

År 2004 etablerade Goldberg och kollegor FOLFOX4 som standardbehandling för kemoterapi vid metastaserande CRC när de visade sin överlägsenhet gentemot två äldre regimer, IFL (bolus 5-FU/leucovorin/irinotekan) och IROX (irinotekan/oxaliplatin), i termer av förlängning av medianöverlevnad (OS), progressionsfri överlevnad (PFS) och ökad respons.2 FOLFOX4 ökade medianöverlevnadstiden till 19,5 månader jämfört med 15 månader och 17,4 månader för IFL respektive IROX (p= 0,0001; HR .66, 95 % CI 0,54-0,82). Tiden till progression ökade också signifikant till 8,7 månader jämfört med 6,9 och 6,5 månader (p=.0014). Dessutom gav FOLFOX-4 en total svarsfrekvens på 45 % jämfört med 31 % (p=.002) och 35 % (p=.03) för IFL respektive IROX. Det inducerade också betydligt mindre associerat betyg; 3 illamående, kräkningar, diarré, febril neutropeni och uttorkning än de andra två regimerna.

I hopp om att förbättra denna regim ytterligare introducerades capecitabin, en oral prodrug av 5-FU. Det har betydande fördelar jämfört med infusionsbaserad 5-FU inklusive enkel administrering med dess orala formulering, avsaknad av infusionsrelaterade toxiciteter och minskad varaktighet av sjukhusvistelse och kliniktid. Flera studier har ställt capecitabinbaserade terapier mot infusionsbehandlingar med 5-FU och har visat jämförbar effekt.3-8 Övergripande toxicitetsprofiler är också jämförbara mellan de två regimerna med undantag för mindre myelosuppression och mer hand-fotsyndrom med capecitabin jämfört med infusions-5-FU-baserade regimer. I klinisk praxis anses CAPOX (capecitabin-oxaliplatin) i stor utsträckning vara en kur som jämförs med FOLFOX, med betydligt mer bekväm administrering.

Tillägget av riktade terapier som hämmar vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) och endoteltillväxtfaktorreceptor (EGFR) till 5-FU/LV-kurerna har ytterligare ökat överlevnaden. Bevacizumab, en monoklonal antikropp mot VEGF, godkändes för metastaserande CRC 2004 efter att den pivotala fas III-studien, AVF2107g, visade en signifikant förbättring av OS från 15,6 månader till 20,3 månader (HR för dödsfall, 0,66, p <0,001) med tillägget av bevacizumab till IFL.9 PFS och respons ökade också signifikant från 6,2 månader till 10,6 månader (p<0,001) respektive 34,8% till 44,8% (p=0,004). Den första fas III-studien för att utvärdera kombinationen av bevacizumab med oxaliplatinbaserad kemoterapi (FOLFOX-4 eller CAPOX), NO16966, visade att tillägget av bevacizumab förbättrade PFS med 1,4 månader (9,4 jämfört med 8,0 månader, HR 0,83, p=. 0023) men den totala svarsfrekvensen var likartad.10 Median OS ökade också från 19,9 månader i placebogruppen till 21,3 månader i bevacizumab-armen men var inte statistiskt signifikant (HR 0,89, p=0,077).

Cetuximab, en mus/human chimär monoklonal antikropp mot EGFR, har också visat lovande vid metastaserande CRC.11, 12 BOND-studien, en multicenter randomiserad fas II-studie visade en signifikant fördubbling av svarsfrekvensen och en 2,6 månaders ökning av PFS med kombinationen av irinotecan-cetuximab över enbart cetuximab i den andra linjen, men ingen skillnad i median OS.11 Dessa resultat ledde till att FDA godkände cetuximab i februari 2004 för andra linjens behandling antingen som monoterapi hos dem som inte kan tolerera irinotekan eller i kombination med irinotekan hos dem som inte svarar på enbart irinotekan. CRYSTAL-studien, en randomiserad fas III multicenterstudie visade också att cetuximab är lovande i första hand.13 I denna studie (n=1217) ökade tillägget av cetuximab till FOLFIRI signifikant svarsfrekvensen med 6 % (46,9 % vs. 38,7 %, p=0,005) och PFS med 1,9 månader (p=0,036). Studier som utvärderar förstahandsanvändningen av cetuximab med oxaliplatinbaserade regimer verkar lovande och pågår.14, 15 Vid användning av cetuximab måste närvaron av K-RAS-mutationer beaktas. Aktiverande mutationer i K-RAS-genen finns hos 40-45 % av patienterna med kolorektal cancer.16 Förekomsten av dessa mutationer korrelerar med ett sämre resultat och bristande respons på cetuximab hos patienter med avancerad kemoterapirefraktär CRC.17, 18 Även med dessa nya medel och förbättrade kombinationer förblir medianöverlevnaden för metastaserande CRC-patienter mindre än 2 år med mindre än 5 % som överlever till 5 år.19 Dessutom kan man förvänta sig att 20 % av patienterna utvecklas inom 4-6 månader.10 Bättre kurer och behandlingar behövs i hög grad för att påverka denna genomgripande och dödliga sjukdom.