Осуществимость вакцинации аутологичными опухолевыми клетками-агонистами TLR9 при метастатическом колоректальном раке

Будучи третьим наиболее распространенным видом рака по заболеваемости и вторым по смертности, колоректальный рак (КРР) существенно влияет на жизнь многих американцев.1 По оценкам, в 2008 году от этого заболевания будет диагностировано 148 810 случаев, а 49 960 пациентов умрут. Приблизительно у 20% пациентов на момент постановки диагноза обнаруживают метастатическое заболевание. Внедрение более эффективных схем химиотерапии и биологически направленных препаратов за последние несколько лет привело к значительному улучшению вариантов лечения метастатического КРР, однако медиана выживаемости составляет всего 2 года. Резекция первичной опухоли по клиническим показаниям с последующей комбинацией оксалиплатина или иринотекана с внутривенным или пероральным введением 5-фторурацила, лейковорином и бевацизумабом для терапии первой линии метастатического КРР является стандартом лечения.

В 2004 г. Голдберг и его коллеги установили FOLFOX4 в качестве стандартного режима химиотерапии при метастатическом КРР, когда они продемонстрировали его превосходство над двумя более старыми режимами, IFL (болюсный 5-ФУ/лейковорин/иринотекан) и IROX (иринотекан/оксалиплатин), с точки зрения продлевает медиану общей выживаемости (ОВ), выживаемость без прогрессирования (ВБП) и повышенный ответ.2 FOLFOX4 увеличил медианное время выживания до 19,5 месяцев по сравнению с 15 месяцами и 17,4 месяцами для IFL и IROX соответственно (p = 0,0001; ЧСС 0,66, 95% ДИ 0,54–0,82). Время до прогрессирования также значительно увеличилось до 8,7 месяцев по сравнению с 6,9 и 6,5 месяца (р = 0,0014). Кроме того, FOLFOX-4 вызывал 45% общего ответа по сравнению с 31% (p = 0,002) и 35% (p = 0,03) для IFL и IROX соответственно. Это также вызвало значительно меньшую связанную оценку; 3 тошнота, рвота, диарея, фебрильная нейтропения и обезвоживание, чем два других режима.

В надежде на дальнейшее улучшение этой схемы был введен капецитабин, пероральный пролекарство 5-ФУ. Он имеет значительные преимущества перед инфузионным 5-ФУ, включая простоту введения при пероральной форме, отсутствие токсичности, связанной с инфузией, а также сокращение продолжительности госпитализации и клинического времени. Многочисленные испытания сравнивали терапию на основе капецитабина со схемами инфузии 5-ФУ и показали сопоставимую эффективность.3-8 Общие профили токсичности также сопоставимы между двумя схемами, за исключением меньшей миелосупрессии и более выраженного ладонно-подошвенного синдрома при применении капецитабина по сравнению со схемами на основе инфузионного 5-ФУ. Таким образом, в клинической практике CAPOX (капецитабин-оксалиплатин) в значительной степени считается режимом, сравнимым с FOLFOX, со значительно более удобным введением.

Добавление таргетной терапии, которая ингибирует фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и рецептор фактора роста эндотелия (EGFR), к схемам 5-ФУ/ЛВ еще больше повысило выживаемость. Бевацизумаб, моноклональное антитело против VEGF, был одобрен для лечения метастатического КРР в 2004 г. после того, как базовое исследование III фазы, AVF2107g, показало значительное улучшение ОВ с 15,6 до 20,3 мес (HR для смерти, 0,66, p <0,001) с добавлением бевацизумаба к IFL.9 ВБП и ответ также значительно увеличились с 6,2 до 10,6 месяцев (p<0,001) и с 34,8% до 44,8% (p=0,004) соответственно. Первое исследование III фазы по оценке комбинации бевацизумаба с химиотерапией на основе оксалиплатина (FOLFOX-4 или CAPOX), №16966, продемонстрировало, что добавление бевацизумаба улучшило ВБП на 1,4 месяца (9,4 против 8,0 месяцев, ОР 0,83, р=. 0023), но общая частота ответов была одинаковой.10 Медиана ОВ также увеличилась с 19,9 месяцев в группе плацебо до 21,3 месяцев в группе бевацизумаба, но не была статистически значимой (HR 0,89, p = 0,077).

Цетуксимаб, химерное моноклональное антитело мыши/человека к EGFR, также продемонстрировал многообещающие результаты при метастатическом КРР. комбинации иринотекана и цетуксимаба по сравнению с монотерапией цетуксимабом во второй линии, но нет разницы в медиане ОВ.11 Эти результаты привели FDA к одобрению цетуксимаба в феврале 2004 года для лечения второй линии либо в качестве монотерапии у тех, кто не переносит иринотекан, либо в комбинации с иринотеканом у тех, у кого нет ответа на иринотекан в отдельности. Исследование CRYSTAL, многоцентровое рандомизированное исследование III фазы, также показало, что цетуксимаб обещает быть назначенным в качестве препарата первой линии.13 В этом испытании (n = 1217) добавление цетуксимаба к FOLFIRI значительно увеличило частоту ответа на 6% (46,9% против 38,7%, р=0,005) и ВБП на 1,9 мес (р=0,036). Испытания, оценивающие использование цетуксимаба в качестве первой линии в схемах на основе оксалиплатина, кажутся многообещающими и продолжаются.14, 15 При использовании цетуксимаба необходимо учитывать наличие мутаций K-RAS. Активирующие мутации в гене K-RAS присутствуют у 40-45% больных колоректальным раком.16 Наличие этих мутаций коррелирует с худшим исходом и отсутствием ответа на цетуксимаб у пациентов с распространенным КРР, резистентным к химиотерапии. менее 5% доживают до 5 лет.19 Кроме того, можно ожидать, что у 20% пациентов наступит прогресс в течение 4-6 месяцев.10 Чтобы воздействовать на это широко распространенное и смертельное заболевание, крайне необходимы более совершенные схемы и методы лечения.