Wykonalność szczepienia autologicznymi komórkami nowotworowymi agonistą TLR9 na raka jelita grubego z przerzutami

Jako trzeci najczęściej występujący nowotwór i drugi pod względem śmiertelności, rak jelita grubego (CRC) ma znaczący wpływ na życie wielu Amerykanów.1 Szacuje się, że w 2008 roku zdiagnozowanych zostanie 148 810 przypadków, a 49 960 pacjentów umrze z powodu tej choroby. Około 20% pacjentów ma w chwili rozpoznania chorobę przerzutową. Wprowadzenie w ciągu ostatnich kilku lat skuteczniejszych schematów chemioterapii i leków ukierunkowanych biologicznie doprowadziło do znacznej poprawy opcji leczenia raka jelita grubego z przerzutami, przy czym mediana przeżycia wynosi zaledwie 2 lata. Resekcja guza pierwotnego, gdy jest to klinicznie wskazane, a następnie skojarzenie oksaliplatyny lub irynotekanu z dożylnym lub doustnym 5-FU, leukoworyną i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu przerzutowego CRC jest standardem postępowania.

W 2004 roku Goldberg i współpracownicy ustanowili FOLFOX4 jako standardowy schemat chemioterapii w leczeniu przerzutowego CRC, kiedy wykazali jego wyższość nad dwoma starszymi schematami, IFL (bolus 5-FU/leukoworyna/irynotekan) i IROX (irynotekan/oksaliplatyna), pod względem wydłużenie mediany całkowitego przeżycia (OS), przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) i zwiększona odpowiedź.2 FOLFOX4 wydłużył medianę czasu przeżycia do 19,5 miesiąca w porównaniu z 15 miesiącami i 17,4 miesiąca odpowiednio dla IFL i IROX (p=0,0001; tętno 0,66, 95% CI 0,54-0,82). Czas do progresji był również istotnie wydłużony do 8,7 miesiąca w porównaniu z 6,9 i 6,5 miesiąca (p=0,0014). Ponadto FOLFOX-4 spowodował 45% ogólny odsetek odpowiedzi w porównaniu z 31% (p=0,002) i 35% (p=0,03) odpowiednio dla IFL i IROX. Spowodowało to również znacznie mniej powiązanych ocen; 3 nudności, wymioty, biegunka, gorączka neutropeniczna i odwodnienie niż pozostałe dwa schematy.

Mając nadzieję na dalszą poprawę tego schematu, wprowadzono kapecytabinę, doustny prolek 5-FU. Ma znaczące zalety w porównaniu z infuzyjnym 5-FU, w tym łatwość podawania w postaci doustnej, brak toksyczności związanej z infuzją oraz skrócony czas hospitalizacji i czasu kliniki. W wielu badaniach porównano terapie oparte na kapecytabinie ze schematami infuzji 5-FU i wykazano porównywalną skuteczność.3-8 Ogólne profile toksyczności są również porównywalne między tymi dwoma schematami, z wyjątkiem mniejszej supresji szpiku kostnego i większego zespołu ręka-stopa w przypadku kapecytabiny w porównaniu ze schematami opartymi na wlewie 5-FU. Dlatego w praktyce klinicznej CAPOX (kapecytabina-oksaliplatyna) jest w dużej mierze uważany za schemat porównywalny z FOLFOX, ze znacznie wygodniejszym podawaniem.

Dodanie terapii celowanych, które hamują czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) i receptor czynnika wzrostu śródbłonka (EGFR) do schematów 5-FU/LV jeszcze bardziej zwiększyło przeżywalność. Bewacyzumab, przeciwciało monoklonalne przeciwko VEGF, został zatwierdzony do leczenia przerzutowego CRC w 2004 r. po kluczowym badaniu III fazy, AVF2107g, które wykazało znaczną poprawę OS z 15,6 miesiąca do 20,3 miesiąca (HR dla zgonu, 0,66, p <0,001) po dodaniu bewacyzumabu do IFL.9 PFS i odpowiedź również uległy istotnemu wydłużeniu odpowiednio z 6,2 miesiąca do 10,6 miesiąca (p<0,001) iz 34,8% do 44,8% (p=0,004). Pierwsze badanie III fazy oceniające skojarzenie bewacyzumabu z chemioterapią opartą na oksaliplatynie (FOLFOX-4 lub CAPOX), NO16966, wykazało, że dodanie bewacyzumabu poprawiło PFS o 1,4 miesiąca (9,4 vs. 8,0 miesięcy, HR 0,83, p=. 0023), ale ogólne wskaźniki odpowiedzi były podobne.10 Mediana OS również wzrosła z 19,9 miesiąca w grupie placebo do 21,3 miesiąca w ramieniu z bewacyzumabem, ale nie była istotna statystycznie (HR 0,89, p=0,077).

Cetuksymab, mysie/ludzkie chimeryczne przeciwciało monoklonalne przeciwko EGFR, również okazał się obiecujący w leczeniu CRC z przerzutami.11,12 Wieloośrodkowe randomizowane badanie fazy II BOND wykazało istotne podwojenie odsetka odpowiedzi i 2,6-miesięczny wzrost PFS w połączeniu irinotekan-cetuksymab w porównaniu z samym cetuksymabem w drugiej linii, ale bez różnicy w medianie OS.11 Wyniki te skłoniły FDA do zatwierdzenia cetuksymabu w lutym 2004 r. do leczenia drugiego rzutu albo w monoterapii u osób, które nie tolerują irynotekanu, albo w skojarzeniu z irynotekanem u osób, które nie wykazują odpowiedzi na sam irynotekan. Badanie CRYSTAL, wieloośrodkowe randomizowane badanie fazy III, również wykazało, że cetuksymab jest obiecujący w leczeniu pierwszego rzutu.13 W tym badaniu (n=1217) dodanie cetuksymabu do FOLFIRI znacząco zwiększyło odsetek odpowiedzi o 6% (46,9% vs. 38,7%, p=0,005) i PFS o 1,9 miesiąca (p=0,036). Próby oceniające zastosowanie cetuksymabu w pierwszej linii ze schematami opartymi na oksaliplatynie wydają się obiecujące i trwają.14, 15 Podczas stosowania cetuksymabu należy wziąć pod uwagę obecność mutacji K-RAS. Mutacje aktywujące w genie K-RAS występują u 40-45% chorych na raka jelita grubego.16 Obecność tych mutacji koreluje z gorszym rokowaniem i brakiem odpowiedzi na cetuksymab u pacjentów z zaawansowanym CRC opornym na chemioterapię.17,18 Nawet przy tych nowych lekach i ulepszonych kombinacjach mediana przeżycia pacjentów z CRC z przerzutami pozostaje mniejsza niż 2 lata z mniej niż 5% przeżywa do 5 lat.19 Ponadto można oczekiwać, że u 20% pacjentów nastąpi progresja w ciągu 4-6 miesięcy.10 Aby wpłynąć na tę wszechobecną i śmiertelną chorobę, bardzo potrzebne są lepsze schematy i metody leczenia.