Proveditelnost očkování autologními nádorovými buňkami-TLR9 agonistou proti metastatickému kolorektálnímu karcinomu

Kolorektální karcinom (CRC) jako třetí nejčastější rakovina v incidenci a druhý v úmrtnosti významně ovlivňuje životy mnoha Američanů.1 V roce 2008 se odhaduje, že bude diagnostikováno 148 810 případů a 49 960 pacientů na toto onemocnění zemře. Přibližně 20 % pacientů má při diagnóze metastatické onemocnění. Zavedení účinnějších režimů chemoterapie a biologicky cílených látek v posledních několika letech vedlo ke značnému zlepšení možností léčby metastatického CRC, ale medián přežití se blíží pouze 2 letům. Standardní péčí je resekce primárního tumoru, pokud je klinicky indikována, následovaná kombinacemi oxaliplatiny nebo irinotekanu s intravenózním nebo perorálním 5-FU, leukovorinem a bevacizumabem pro léčbu první linie metastatického CRC.

V roce 2004 Goldberg a kolegové stanovili FOLFOX4 jako standardní režim chemoterapie u metastazujícího CRC, když prokázali jeho převahu nad dvěma staršími režimy, IFL (bolus 5-FU/leukovorin/irinotekan) a IROX (irinotekan/oxaliplatina), pokud jde o prodloužení mediánu celkového přežití (OS), přežití bez progrese (PFS) a zvýšená odpověď.2 FOLFOX4 prodloužil střední dobu přežití na 19,5 měsíce ve srovnání s 15 měsíci a 17,4 měsíce pro IFL a IROX (p= 0,0001; HR 0,66, 95% CI 0,54-0,82). Čas do progrese byl také významně zvýšen na 8,7 měsíce ve srovnání s 6,9 a 6,5 ​​měsíci (p=0,0014). Kromě toho FOLFOX-4 způsobil 45% celkovou míru odezvy ve srovnání s 31% (p=0,002) a 35% (p=0,03) pro IFL a IROX, v daném pořadí. To také vyvolalo výrazně méně související stupeň; 3 nauzea, zvracení, průjem, febrilní neutropenie a dehydratace než u ostatních dvou režimů.

V naději na další zlepšení tohoto režimu byl zaveden kapecitabin, perorální proléčivo 5-FU. Má významné výhody oproti infuznímu 5-FU, včetně snadného podávání s jeho perorální formulací, absence toxicit souvisejících s infuzí a zkrácení doby hospitalizace a doby klinického vyšetření. Několik studií postavilo proti sobě terapie založené na kapecitabinu s infuzními režimy 5-FU a prokázaly srovnatelnou účinnost.3-8 Profily celkové toxicity jsou také srovnatelné mezi oběma režimy s výjimkou menší myelosuprese a většího syndromu ruka-noha u kapecitabinu ve srovnání s režimy na bázi infuze-5-FU. CAPOX (kapecitabin-oxaliplatina) je tedy v klinické praxi do značné míry považován za srovnatelný režim s FOLFOX, s výrazně pohodlnějším podáváním.

Přidání cílených terapií, které inhibují vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) a receptor endoteliálního růstového faktoru (EGFR) k režimům 5-FU/LV, dále zvýšilo přežití. Bevacizumab, monoklonální protilátka proti VEGF, byla schválena pro metastatický CRC v roce 2004 poté, co pilotní studie fáze III, AVF2107g, prokázala významné zlepšení OS z 15,6 měsíce na 20,3 měsíce (HR pro úmrtí, 0,66, p < 0,001) s přidáním bevacizumabu na IFL.9 PFS a odpověď se také významně zvýšily z 6,2 měsíce na 10,6 měsíce (p<0,001) a 34,8 % na 44,8 % (p= 0,004). První studie fáze III hodnotící kombinaci bevacizumabu s chemoterapií na bázi oxaliplatiny (FOLFOX-4 nebo CAPOX), NO16966, prokázala, že přidání bevacizumabu zlepšilo PFS o 1,4 měsíce (9,4 vs. 8,0 měsíce, HR 0,83, p=). 0023), ale celková míra odpovědí byla podobná.10 Medián OS se také zvýšil z 19,9 měsíce ve skupině s placebem na 21,3 měsíce v rameni s bevacizumabem, ale nebyl statisticky významný (HR 0,89, p=0,077).

Cetuximab, myší/lidská chimérická monoklonální protilátka proti EGFR, se také ukázal jako slibný u metastatického CRC.11, 12 Studie BOND, multicentrická randomizovaná studie fáze II, prokázala signifikantní zdvojnásobení četnosti odpovědí a 2,6měsíční zvýšení PFS při kombinaci irinotekan-cetuximab oproti samotnému cetuximabu v nastavení druhé linie, ale žádný rozdíl v mediánu OS.11 Tyto výsledky vedly FDA ke schválení cetuximabu v únoru 2004 pro léčbu druhé linie buď jako monoterapii u těch, kteří netolerují irinotekan, nebo v kombinaci s irinotekanem u těch, kteří nereagují na samotný irinotekan. Studie CRYSTAL, multicentrická randomizovaná studie fáze III také prokázala, že cetuximab je slibný v nastavení první linie.13 V této studii (n=1217) přidání cetuximabu k FOLFIRI významně zvýšilo míru odpovědi o 6 % (46,9 % vs. 38,7 %, p=0,005) a PFS o 1,9 měsíce (p=0,036). Studie hodnotící použití cetuximabu v první linii s režimy na bázi oxaliplatiny se jeví jako slibné a probíhají.14, 15 Při použití cetuximabu je třeba vzít v úvahu přítomnost mutací K-RAS. Aktivační mutace v genu K-RAS jsou přítomny u 40–45 % pacientů s kolorektálním karcinomem.16 Přítomnost těchto mutací koreluje s horším výsledkem a nedostatečnou odpovědí na cetuximab u pacientů s pokročilým CRC refrakterním na chemoterapii. méně než 5 % přežívajících do 5 let.19 Dále lze očekávat, že u 20 % pacientů dojde k progresi během 4–6 měsíců.10 K ovlivnění tohoto všudypřítomného a smrtelného onemocnění je velmi zapotřebí lepších režimů a léčby.