Az autológ tumorsejt-TLR9 agonista oltás megvalósíthatósága áttétes vastag- és végbélrák ellen

A kolorektális rák (CRC), mint a harmadik leggyakoribb rák előfordulási gyakorisága és második halálozási aránya, jelentős hatással van sok amerikai életére. 2008-ban a becslések szerint 148 810 esetet diagnosztizálnak, és 49 960 beteg fog meghalni ebben a betegségben. A betegek hozzávetőleg 20%-a metasztatikus betegségben szenved a diagnózis felállításakor. A hatékonyabb kemoterápiás sémák és biológiailag célzott szerek bevezetése az elmúlt néhány évben jelentős javulást eredményezett a metasztatikus CRC kezelési lehetőségeiben, de a medián túlélés csak körülbelül 2 év. A primer tumor reszekciója klinikailag indokolt esetben, majd oxaliplatin vagy irinotekán kombinációja intravénás vagy orális 5-FU-val, leukovorinnal és bevacizumabbal a metasztatikus CRC első vonalbeli terápiája céljából.

2004-ben Goldberg és munkatársai a FOLFOX4-et a kemoterápiás kezelés standardjaként határozták meg metasztatikus CRC-ben, amikor kimutatták, hogy a két régebbi kezelési rend, az IFL (bolus 5-FU/leukovorin/irinotekán) és az IROX (irinotekán/oxaliplatin) felett áll. meghosszabbítja a medián teljes túlélést (OS), a progressziómentes túlélést (PFS) és a fokozott választ.2 A FOLFOX4 átlagos túlélési idejét 19,5 hónapra növelte, szemben az IFL és IROX 15 hónapos és 17,4 hónapos átlagával (p= 0,0001; HR .66, 95% CI 0,54-0,82). A progresszióig eltelt idő szintén szignifikánsan megnőtt, 8,7 hónapra a 6,9 és 6,5 hónaphoz képest (p=0,0014). Ezenkívül a FOLFOX-4 45%-os általános válaszarányt ért el, szemben az IFL és IROX 31%-ával (p=.002), illetve 35%-kal (p=.03). Szignifikánsan kevésbé társított fokozatot is indukált; 3 hányinger, hányás, hasmenés, lázas neutropenia és kiszáradás, mint a másik két kezelési rend.

Abban a reményben, hogy tovább javítható ez a kezelési rend, bevezették a kapecitabint, az 5-FU orális prodrugját. Jelentős előnyei vannak az infúziós 5-FU-val szemben, ideértve a könnyű adagolást orális kiszerelésével, az infúzióval összefüggő toxicitások hiányát, valamint a kórházi kezelés és a klinikai idő csökkenését. Több vizsgálat is szembeállította a kapecitabin-alapú terápiákat az infúziós 5-FU-sémákkal, és összehasonlítható hatékonyságot mutatott ki.3-8 Az összesített toxicitási profilok is összehasonlíthatók a két kezelési mód között, kivéve a kevésbé myelosuppressio és több kéz-láb szindróma előfordulását kapecitabinnal az infúziós-5-FU-alapú kezelésekhez képest. Így a klinikai gyakorlatban a CAPOX (capecitabine-oxaliplatin) nagyrészt a FOLFOX-szal összehasonlítható kezelési módnak tekinthető, lényegesen kényelmesebb beadással.

A vaszkuláris endoteliális növekedési faktort (VEGF) és az endoteliális növekedési faktor receptort (EGFR) gátló célzott terápiák hozzáadása az 5-FU/LV-sémákhoz tovább növelte a túlélést. A bevacizumabot, a VEGF elleni monoklonális antitestet 2004-ben hagyták jóvá metasztatikus CRC-re, miután a III. fázisú pivotális vizsgálat, az AVF2107g, szignifikáns javulást mutatott az OS-ben 15,6 hónapról 20,3 hónapra (HR for death, 0,66, p <0,001) hozzáadásával. A bevacizumab IFL.9 PFS-re és válaszreakciója szintén szignifikánsan nőtt 6,2 hónapról 10,6 hónapra (p<0,001), illetve 34,8%-ról 44,8%-ra (p=0,004). A bevacizumab és az oxaliplatin alapú kemoterápia (FOLFOX-4 vagy CAPOX) kombinációjának (NO16966) az első fázis III vizsgálat azt mutatta, hogy a bevacizumab hozzáadása 1,4 hónappal javította a PFS-t (9,4 vs. 8,0 hónap, HR 0,83, p=). 0023) de összességében hasonló volt a válaszadási arány.10 A medián OS szintén nőtt a placebo-csoport 19,9 hónapjáról 21,3 hónapra a bevacizumab karon, de statisztikailag nem volt szignifikáns (HR 0,89, p=0,077).

A cetuximab, az EGFR elleni egér/humán kiméra monoklonális antitest szintén ígéretesnek bizonyult a metasztatikus CRC-ben.11, 12 A BOND-vizsgálat, egy multicentrikus, randomizált II. fázisú vizsgálat a válaszarány jelentős megduplázódását és a PFS 2,6 hónapos növekedését mutatta a kombinációval. az irinotekán-cetuximab, mint a cetuximab önmagában a második vonal beállításában, de nincs különbség a medián OS-ben.11 Ezek az eredmények arra késztették az FDA-t, hogy 2004 februárjában jóváhagyta a cetuximabot másodvonalbeli kezelésre, akár monoterápiaként azoknál, akik nem tolerálják az irinotekánt, vagy irinotekánnal kombinálva azoknál, akiknél az irinotekán önmagában nem reagál. A CRYSTAL vizsgálat, egy III. fázisú multicentrikus randomizált vizsgálat is azt mutatta, hogy a cetuximab az első vonalbeli beállításban ígéretes.13 Ebben a vizsgálatban (n=1217) a cetuximab FOLFIRI-hoz való hozzáadása jelentősen, 6%-kal növelte a válaszarányt (46,9% vs. 38,7% p=0,005) és a PFS 1,9 hónappal (p=0,036). A cetuximab első vonalbeli alkalmazását oxaliplatin-alapú kezelésekkel értékelő kísérletek ígéretesnek tűnnek, és folyamatban vannak.14, 15 A cetuximab alkalmazásakor figyelembe kell venni a K-RAS mutációk jelenlétét. A K-RAS gén aktiváló mutációi a vastag- és végbélrákos betegek 40-45%-ában vannak jelen.16 Ezeknek a mutációknak a jelenléte korrelál a rosszabb eredménnyel és a cetuximabra adott válasz hiányával az előrehaladott kemoterápia-refrakter CRC-ben szenvedő betegeknél.17, 18 Még ezekkel az új szerekkel és továbbfejlesztett kombinációkkal is, a metasztatikus CRC-s betegek átlagos túlélése kevesebb, mint 2 év. kevesebb mint 5% túléli 5 évig.19 Továbbá a betegek 20%-ának előrehaladása 4-6 hónapon belül várható.10 Jobb adagolási rendre és kezelésre van szükség ahhoz, hogy ezt az elterjedt és halálos kimenetelű betegséget meg lehessen akadályozni.