Questa pagina è stata tradotta automaticamente e l'accuratezza della traduzione non è garantita. Si prega di fare riferimento al Versione inglese per un testo di partenza.

Fattibilità della vaccinazione agonista autologa delle cellule tumorali TLR9 per il cancro del colon-retto metastatico

21 gennaio 2012 aggiornato da: Stanford University

Uno studio pilota per valutare la sicurezza e la fattibilità della vaccinazione con agonisti autologhi di cellule tumorali TLR9 prima del salvataggio autologo di cellule ematopoietiche e immunitarie nel carcinoma del colon-retto metastatico

Le attuali terapie per il carcinoma colorettale metastatico prolungano la vita solo per circa 2 anni. È necessaria una terapia più innovativa che prolunghi la vita in modo significativo o addirittura curi. Il trapianto di midollo osseo è una terapia curativa per i pazienti con leucemie e linfomi. L'eradicazione del tumore in caso di trapianto del midollo del paziente stesso (trapianto autologo) si basa sulla chemioterapia intensiva e/o radioterapia utilizzata per il condizionamento. L'eradicazione del tumore in caso di trapianto utilizzando il midollo di un donatore normale si basa sia sulla riduzione del tumore dal condizionamento sia sull'eliminazione immunitaria delle cellule tumorali da parte delle cellule T nel trapianto del donatore che riconoscono gli antigeni del tessuto estraneo espressi dalle cellule tumorali e li uccidono cellule. L'uso del trapianto di midollo osseo per il trattamento di tumori diversi dalla leucemia e dal linfoma è stato limitato e gli studi sul trapianto del midollo del paziente stesso per il trattamento del carcinoma mammario avanzato/metastatico non hanno mostrato in modo definitivo benefici oltre la terapia convenzionale.

Recentemente, il laboratorio Strober ha sviluppato un modello preclinico che ha trattato efficacemente il cancro del colon nei topi combinando l'immunoterapia e il trapianto autologo di midollo osseo al fine di aumentare notevolmente la potenza antitumorale dell'immunoterapia. Hanno usato il cancro del colon CT26 come bersaglio terapeutico come singolo nodulo tumorale sottocutaneo, come tumore disseminato nei polmoni e nel peritoneo o come tumore metastatico nel fegato a seconda della via di somministrazione delle cellule tumorali in BALB/c topi. I topi sono stati vaccinati con tumori primari accertati o malattia disseminata/metastatica con cellule tumorali irradiate mescolate con l'adiuvante CpG e hanno scoperto che la vaccinazione da sola non aveva alcun effetto sulla crescita del tumore. Allo stesso modo, il condizionamento con radiazioni di ospiti portatori di tumore seguito da trapianto di midollo osseo e cellule della milza o cellule T purificate e cellule staminali ematopoietiche da donatori non vaccinati dello stesso ceppo non ha avuto alcun effetto. Al contrario, il condizionamento alle radiazioni dei topi seguito dal trapianto di cellule ematopoietiche e immunitarie da donatori dello stesso ceppo vaccinati con cellule tumorali e CpG ha curato quasi tutti i tumori sottocutanei primari e disseminati e metastatici negli ospiti. Un risultato simile è stato ottenuto dopo il trapianto autologo di cellule ematopoietiche e immunitarie da topi portatori di tumore che erano stati vaccinati dopo l'insediamento del tumore. L'indagine sulle cellule infiltranti il ​​​​tumore ha mostrato che le cellule T del donatore iniettate non si accumulano nei tumori a meno che l'ospite non sia stato irradiato prima dell'iniezione.

Sulla base di questo modello, abbiamo riunito un team di membri della facoltà della Stanford University con esperienza in tumori gastrointestinali, immunoterapia, radioterapia oncologica e trapianto di midollo osseo nei Dipartimenti di Medicina e Patologia per tradurre i risultati preclinici in una fase I di sicurezza e fattibilità clinica studio per il trattamento di 10 pazienti con carcinoma colorettale metastatico. Le cellule tumorali resecate saranno irradiate e miscelate con CpG per creare un vaccino. I pazienti riceveranno la vaccinazione sottocutanea alle settimane 1 e 2 dopo la resezione. Sei settimane dopo, le cellule immunitarie T e quindi le cellule progenitrici del sangue purificate "mobilizzate" dal G-CSF saranno raccolte dal sangue e criopreservate. Se necessario, i pazienti riceveranno chemioterapia per la riduzione del tumore. Quando la malattia è controllata dalla chemioterapia, i pazienti riceveranno un regime di condizionamento di fludarabina (30 mg/m2 al giorno x 3 giorni) seguito da irradiazione corporea totale frazionata intensiva. La dose di fTBI verrà aumentata utilizzando un design 3+3 per garantire la sicurezza e varierà da 400 a 800 gray. Il paziente verrà quindi sottoposto a salvataggio delle cellule ematopoietiche e immunitarie. Saranno sottoposti a una terza vaccinazione entro 7-14 giorni dal trapianto. Successivamente, continuerà il monitoraggio seriale del carico tumorale.

Il monitoraggio immunitario avverrà prima e dopo la vaccinazione e dopo il trapianto. I test includeranno le risposte immunitarie antitumorali in vitro delle cellule T (proliferazione, citotossicità, secrezione di citochine ecc.) alla stimolazione con cellule tumorali intere e lisati di cellule tumorali immessi su cellule che presentano l'antigene, risposte anticorpali antitumorali e ricostituzione immunitaria dopo trapianto.

Panoramica dello studio

Descrizione dettagliata

Essendo il terzo tumore più comune per incidenza e il secondo per mortalità, il cancro del colon-retto (CRC) ha un impatto significativo sulla vita di molti americani.1 Si stima che nel 2008 verranno diagnosticati 148.810 casi e che 49.960 pazienti moriranno a causa di questa malattia. Circa il 20% dei pazienti presenta malattia metastatica alla diagnosi. L'introduzione di regimi chemioterapici più efficaci e agenti biologicamente mirati negli ultimi anni ha portato a un notevole miglioramento delle opzioni di trattamento per il CRC metastatico, ma la sopravvivenza mediana si avvicina a soli 2 anni. La resezione del tumore primario quando clinicamente indicata seguita da combinazioni di oxaliplatino o irinotecan con 5-FU per via endovenosa o orale, leucovorin e bevacizumab per la terapia di prima linea del CRC metastatico è lo standard di cura.

Nel 2004, Goldberg e colleghi hanno stabilito FOLFOX4 come regime chemioterapico standard per la cura del CRC metastatico quando ne hanno dimostrato la superiorità rispetto a due regimi precedenti, IFL (bolus 5-FU/leucovorin/irinotecan) e IROX (irinotecan/oxaliplatino), in termini di prolungamento della sopravvivenza globale mediana (OS), sopravvivenza libera da progressione (PFS) e aumento della risposta.2 FOLFOX4 ha aumentato il tempo di sopravvivenza mediano a 19,5 mesi rispetto a 15 mesi e 17,4 mesi rispettivamente per IFL e IROX (p= 0,0001; HR .66, IC 95% 0,54-0,82). Anche il tempo alla progressione è stato significativamente aumentato a 8,7 mesi rispetto a 6,9 e 6,5 mesi (p=0,0014). Inoltre FOLFOX-4 ha effettuato un tasso di risposta globale del 45% rispetto al 31% (p=0,002) e al 35% (p=0,03) rispettivamente per IFL e IROX. Ha anche indotto un grado significativamente meno associato; 3 nausea, vomito, diarrea, neutropenia febbrile e disidratazione rispetto agli altri due regimi.

Nella speranza di migliorare ulteriormente questo regime, è stata introdotta la capecitabina, un profarmaco orale del 5-FU. Presenta vantaggi significativi rispetto al 5-FU infusionale, inclusa la facilità di somministrazione con la sua formulazione orale, l'assenza di tossicità correlate all'infusione e la riduzione della durata del ricovero e del tempo clinico. Numerosi studi hanno contrapposto terapie a base di capecitabina a regimi infusionali di 5-FU e hanno dimostrato un'efficacia comparabile.3-8 Anche i profili di tossicità complessivi sono paragonabili tra i due regimi, ad eccezione di una minore mielosoppressione e di una maggiore sindrome mano-piede con la capecitabina rispetto ai regimi basati sull'infusione di 5-FU. Pertanto, nella pratica clinica, CAPOX (capecitabina-oxaliplatino) è ampiamente considerato un regime paragonabile a FOLFOX, con una somministrazione significativamente più conveniente.

L'aggiunta di terapie mirate che inibiscono il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e il recettore del fattore di crescita endoteliale (EGFR) ai regimi 5-FU/LV hanno ulteriormente aumentato la sopravvivenza. Bevacizumab, un anticorpo monoclonale contro VEGF, è stato approvato per il CRC metastatico nel 2004 dopo che lo studio cardine di fase III, AVF2107g, ha mostrato un significativo miglioramento della OS da 15,6 mesi a 20,3 mesi (HR per morte, 0,66, p <0,001) con l'aggiunta di bevacizumab all'IFL.9 Anche la PFS e la risposta sono aumentate significativamente rispettivamente da 6,2 mesi a 10,6 mesi (p<0,001) e dal 34,8% al 44,8% (p= 0,004). Il primo studio di fase III per valutare la combinazione di bevacizumab con chemioterapia a base di oxaliplatino (FOLFOX-4 o CAPOX), NO16966, ha dimostrato che l'aggiunta di bevacizumab ha migliorato la PFS di 1,4 mesi (9,4 vs. 8,0 mesi, HR 0,83, p=. 0023) ma i tassi di risposta complessivi erano simili.10 Anche la OS mediana è aumentata da 19,9 mesi nel gruppo placebo a 21,3 mesi nel braccio bevacizumab, ma non era statisticamente significativa (HR 0,89, p=0,077).

Anche il cetuximab, un anticorpo monoclonale chimerico topo/umano contro l'EGFR, ha mostrato risultati promettenti nel CRC metastatico.11,12 Lo studio BOND, uno studio multicentrico randomizzato di fase II ha mostrato un significativo raddoppio del tasso di risposta e un aumento di 2,6 mesi della PFS con la combinazione di irinotecan-cetuximab rispetto a cetuximab da solo nell'impostazione di seconda linea, ma nessuna differenza nell'OS mediana.11 Questi risultati hanno portato la FDA ad approvare cetuximab nel febbraio 2004 per il trattamento di seconda linea sia come monoterapia in coloro che non tollerano l'irinotecan o in combinazione con irinotecan in coloro che non hanno una risposta al solo irinotecan. Anche lo studio CRYSTAL, uno studio randomizzato multicentrico di fase III, ha dimostrato che il cetuximab è promettente nel setting di prima linea.13 In questo studio (n=1217), l'aggiunta di cetuximab a FOLFIRI ha aumentato significativamente il tasso di risposta del 6% (46,9% vs. 38,7%, p=0,005) e PFS di 1,9 mesi (p=0,036). Gli studi che valutano l'uso di prima linea di cetuximab con regimi a base di oxaliplatino sembrano promettenti e sono in corso.14, 15 Quando si utilizza cetuximab, deve essere considerata la presenza di mutazioni K-RAS. Mutazioni attivanti nel gene K-RAS sono presenti nel 40-45% dei pazienti affetti da cancro colorettale.16 La presenza di queste mutazioni è correlata a un esito peggiore e a una mancanza di risposta al cetuximab nei pazienti con CRC avanzato refrattario alla chemioterapia.17, 18 Anche con questi nuovi agenti e combinazioni migliorate, la sopravvivenza mediana per i pazienti con CRC metastatico rimane inferiore a 2 anni con meno del 5% che sopravvive fino a 5 anni.19 Inoltre, ci si può aspettare che il 20% dei pazienti progredisca entro 4-6 mesi.10 Sono assolutamente necessari regimi e trattamenti migliori per avere un impatto su questa malattia pervasiva e fatale.

Tipo di studio

Interventistico

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

    • California
      • Stanford, California, Stati Uniti, 94305
        • Stanford University School of Medicine

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (ADULTO, ANZIANO_ADULTO)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criteri di inclusione: - Adenocarcinoma del colon di stadio IV, TxNxM1 confermato istologicamente con un sito primario o metastatico accessibile chirurgicamente.

  • Sopravvivenza stimata di 6 mesi o superiore
  • La primaria potrebbe essere a posto
  • Età 18-70
  • Deve avere un performance status ECOG di 0 o 1
  • Deve avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo. Nello specifico:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1500/uL
    • Conta piastrinica >= 100 x 109/L
    • Bilirubina totale <= 2,0 x il limite superiore della norma (ULN)
    • Fosfatasi alcalina, AST e/o ALT <2,5 x l'ULN per i pazienti
    • senza evidenza di metastasi epatiche; <5 X ULN per i pazienti con
    • metastasi epatiche documentate
    • Creatinina sierica < 2,0 mg/dL
    • Emoglobina > 9 g/dL

      UN. I pazienti possono ricevere trasfusioni o ricevere epoetina alfa per mantenere o superare questo livello fino al livello di emoglobina raccomandato sull'attuale etichetta per l'epoetina alfa. Si teme che livelli di emoglobina superiori al livello raccomandato dall'attuale etichettatura siano stati associati al potenziale aumento del rischio di eventi trombotici e all'aumento della mortalità. Inoltre, un rapido aumento dell'emoglobina può esacerbare l'ipertensione (una preoccupazione nei pazienti con ipertensione preesistente e se viene somministrato bevacizumab).

    • Frazione di eiezione cardiaca >40% mediante ecografia transtoracica o MUGA scan entro 12 settimane dal trapianto
    • Adeguati test di funzionalità polmonare (PFT) entro 6 settimane dal trapianto

      UN. DLCO >=60% previsto

    • I pazienti devono essere HIV negativi
  • Nessuna terapia precedente che precluderebbe l'uso dell'irradiazione totale del corpo
  • La patologia deve essere esaminata e la diagnosi confermata dallo Stanford University Medical Center
  • Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
  • Capacità e capacità di rispettare lo studio e le procedure di follow-up.; Criteri di esclusione: - Esclusioni specifiche per malattia

    • Radioterapia entro 28 giorni prima del giorno della resezione del tumore (giorno 1).
    • Nessuna chemioterapia mielosoppressiva nei 28 giorni precedenti il ​​giorno della resezione del tumore
    • Storia di metastasi cerebrali, indipendentemente dal trattamento.
  • Malattie concomitanti o malattie intercorrenti

    • Infezione attiva o febbre > 38,5°C entro 3 giorni dall'inizio del trattamento
    • Storia di altri tumori maligni entro 5 anni prima del Giorno 1 ad eccezione dei tumori con un rischio trascurabile di metastasi o morte, come carcinoma basocellulare adeguatamente controllato, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma in situ della cervice, vescica in stadio iniziale cancro o cancro dell'endometrio di basso grado
    • I tumori maligni che hanno subito una presunta cura chirurgica (ad es. carcinoma prostatico localizzato post-prostatectomia) entro 5 anni prima del Giorno 1 possono essere discussi con il Medical Monitor.
    • Storia o presenza di malattie autoimmuni che richiedono un trattamento
    • Qualsiasi altra condizione medica (incluse malattie mentali o abuso di sostanze) ritenuta dal medico suscettibile di interferire con la capacità di un paziente di fornire il consenso informato, cooperare o partecipare allo studio o interferire con l'interpretazione dei risultati.
    • Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 150 e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg con farmaci antipertensivi)
    • Qualsiasi precedente storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
    • Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association (NYHA) (vedere Appendice A)
    • Storia di infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti l'arruolamento nello studio
    • Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio
    • Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico, dissezione aortica)
    • Malattia vascolare periferica sintomatica
    • Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia non indotta farmacologicamente intenzionalmente Ferita, ulcera o frattura ossea gravi, che non guariscono
    • Proteinuria allo screening come dimostrato da:

      1. Proteina urinaria: rapporto creatinina (UPC) >= 1,0 allo screening OR
      2. Dipstick urinario per proteinuria >= 2+ (i pazienti con >=2+ proteinuria all'analisi delle urine con dipstick al basale devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare <= 1 g di proteine ​​in 24 ore per essere idonei).
  • Esclusioni specifiche per le radiazioni

    o Precedente irradiazione a >25% del midollo

  • Gravidanza

    • Donne in gravidanza o allattamento, o donne/uomini in grado di concepire e non disposti a praticare un efficace metodo di controllo delle nascite.

      UN. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni dall'ingresso nello studio.

    • Saranno esclusi i pazienti infermieri

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: TRATTAMENTO
  • Assegnazione: NON_RANDOMIZZATO
  • Modello interventistico: SINGOLO_GRUPPO
  • Mascheramento: NESSUNO

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Per valutare la fattibilità dell'utilizzo di un vaccino di cellule tumorali autologhe in combinazione con la chemioterapia standard seguita da cellule ematopoietiche e immunitarie sperimentali in termini di tossicità clinica accettabile.

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Efficacia preliminare in termini di risposta e tempo alla progressione
Analisi ex vivo della risposta immunitaria

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

23 ottobre 2008

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

27 ottobre 2008

Primo Inserito (Stima)

28 ottobre 2008

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)

24 gennaio 2012

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

21 gennaio 2012

Ultimo verificato

1 gennaio 2012

Maggiori informazioni

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

Sottoscrivi